La sénescence cellulaire est un processus physiologique clé dans le vieillissement. Elle stoppe le renouvellement d’une population de cellules au bout d’un certain nombre de générations. Les cellules ayant atteint cette « limite d’âge » perdent irréversiblement leur capacité à poursuivre leur cycle cellulaire et, bien que toujours actives, modifient complètement leur métabolisme et les relations avec leur environnement. Leur identification in vivo demeure difficile en raison de l’absence de « biomarqueurs » universels de la sénescence cellulaire.
Changements de la structure chromatinienne
La sénescence cellulaire s’accompagne de changements importants de la structure chromatinienne, qui traduisent, au moins en partie, les modifications de niveau d’expression des gènes dont la cellule a besoin, par exemple pour réprimer de manière stable certains gènes de prolifération et activer des gènes d’inflammation. Parmi les leviers impliqués dans ces modifications, la composition du nucléosome (qui comprend les histones H2A, H2B, H3 et H4) – et les modifications post-traductionnelles des histones sont en bonne place. En 2017, l’équipe Sénescence et stabilité du génome du département I2BC, en collaboration avec le Laboratoire Etudes du Métabolisme des Médicaments (LEMM) du DMTS, a caractérisé la composition en protéine de la chromatine de cellules sénescentes par spectrométrie de masse. Pour ce faire, les deux équipes ont combiné deux analyses par spectrométrie de masse : une analyse classique dite « bottom-up » (après digestion des protéines des échantillons), à une analyse dite « top-down » qui présente notamment l’avantage de donner rapidement un aperçu global des modifications de séquence et post-traductionnelles les plus abondantes. Les chercheurs ont ainsi découvert que H2A.J, un variant d’histone H2A présent uniquement chez les mammifères s’accumule dans les fibroblastes humains engagés en sénescence par des dommages de l’ADN.
Trois nouveaux biomarqueurs ?
Dans un récent article publié dans Proteomes, les chercheurs poursuivent leur caractérisation des cellules sénescentes et s’intéressent cette fois-ci à l’histone H2B et deux petites protéines HMGA1 et HMGA2, ainsi qu’à leurs isoformes et leurs modifications post-traductionnelles. Avec les mêmes techniques que celles précédemment employées, ils montrent que le variant H2B de type 1-K est spécifiquement enrichi dans les cellules en sénescence profonde (20 jours de sénescence) et présentant des dommages persistants à l'ADN. Cette accumulation est liée non seulement à une augmentation de la transcription du gène codant le variant, mais également à une régulation post-transcriptionnelle (qui pourrait être une augmentation de la traduction et/ou un ralentissement de la dégradation...). L’accumulation du variant H2B de type 1-K n’est pas observée dans les cellules quiescentes ou dans les cellules engagées en sénescence sans dommages à l'ADN. Concernant les protéines HMGA, les auteurs notent l’accumulation des formes HMGA1a di-méthylée et HMGA1b tri-phosphorylée exclusivement dans la chromatine des cellules en sénescence profonde avec des dommages persistants à l'ADN.
Ces modifications constituent de potentiels nouveaux biomarqueurs des cellules sénescentes contenant des dommages persistants à l'ADN.