​Depuis une dizaine d’années, le Laboratoire de Marquage au Carbone 14 (LMC, SCBM) contribue activement au développement d’une chimie qui fonctionne dans les systèmes du vivant les plus complexes. Cette chimie dite bio-orthogonale est utilisée pour modifier à souhait et avec des performances inégalées du matériel biologique. Elle permet de lier une molécule d’intérêt biologique à une « étiquette » (« click »), de rompre sélectivement des liaisons afin de libérer des molécules (« release »), ou encore de combiner les deux (« click and release »).

Dans le cas des réactions click and release, le LMC a développé une série de molécules, les iminosydnones qui, grâce à leur « cœur » mésoionique, sont capables de réagir rapidement dans les milieux biologiques avec des alcynes cycliques pour former deux nouveaux produits : l'un provenant de la ligation des deux partenaires réactionnels (click), l'autre provenant de la fragmentation de l’iminosydnone (release). A partir de cette approche, les chercheurs du LMC souhaitent produire des bioconjugués fluorescents (protéines, peptides, médicaments…), d’un grand intérêt en pharmacologie, notamment pour toutes les études par imagerie de pharmacocinétique et pharmacodynamique. Ils ont imaginé une nouvelle série d’iminosydnones : celles-ci sont constituées de deux fluorophores qui de par leur position autour du cœur mésoionique sont « éteints ». Lors d’une opération de click and release avec un alcyne cyclique, l’un des deux fluorophores de l’iminosydnone est clipsé à l’alcyne cyclique et l’autre se retrouve « libre ». Surtout, les deux fluorophores « s’allument ». Les chercheurs montrent que cette réaction de click and release peut se faire dans des cellules fixées ou vivantes. Ces expériences in vivo constituent une preuve de concept : elles confirment la compatibilité de cette réaction à l'intérieur de cellules et la possibilité d’y suivre la libération des deux produits.

En résumé, ces nouvelles iminosydnones polyvalentes peuvent être considérées comme des « linkers » clivables fluorogènes permettant le suivi cellulaire des deux produits générés par la réaction de click and release. Ces nouveaux outils devraient donc trouver des applications intéressantes dans le domaine de l'administration des médicaments en permettant le suivi à la fois du médicament libéré et de son vecteur. 

Contact : Frédéric Taran (frederic.taran@cea.fr)