La pyridine est le second hétérocycle azoté le plus répandu dans les médicaments approuvés par la FDA aux USA. Il n'est donc pas étonnant que les radiochimistes souhaitent marquer cette brique « universelle ». Mais quel atome substituer, notamment si l'on souhaite un marquage radioactif ?

L'hydrogène demeure la cible de choix et l'échange isotopique de l'hydrogène (HIE) reste la méthode la plus simple pour un radiomarquage de pyridine. Cette méthode est d'intérêt pour le suivi de médicaments dans un organisme (études ADME), mais elle ne peut pas être appliquée à la synthèse de radiotraceurs à vies brèves pour la tomographie par émission de positons (TEP).

Particulièrement fastidieux, le marquage au carbone 11 est quant à lui peu exploité en raison des difficultés de radiosynthèse.

Une solution pourrait-elle alors venir de l'azote dont l'isotope radioactif a un temps de demi-vie compatible avec une utilisation en TEP (presque 10 min) ?

Des chercheurs du SCBM (DMTS) présentent une nouvelle méthode par échange isotopique de l'azote (NIE) qui permet de faire au choix :

• un échange isotopique de l'azote ;
• ou une substitution de l'azote par un carbone. Dans ce cas le processus permet de transformer une pyridine en un dérivé benzénique.

Dans leur étude publiée dans Nature Communications en 2024, les chercheurs du SCBM présentent une solution innovante pour marquer les pyridines par NIE sur la base d'une stratégie d'ouverture/fermeture du cycle de la pyridine en utilisant l'ammoniaque marqué ¹⁵N ou ¹³N comme source primaire d'azote. Ils ont ainsi réussi l'incorporation de ¹⁵N, jusqu'à 100%, dans une grande variété d'hétérocycles azotés, y compris les pyrimidines et les isoquinolines. De plus, en collaboration avec une équipe du King's College de Londres, ils apportent la preuve de concept que cette méthode est également adaptée au marquage ¹³N en vue d'une utilisation en imagerie TEP.

Enfin, leur stratégie permet également de faire de l'échange azote – carbone et ainsi d'obtenir des dérivés benzéniques mono-substitués marqués au carbone 13, méthode prometteuse pour de futures applications au carbone 14.

Avec cette méthode, la pyridine devient une plateforme versatile de marquage isotopique, offrant par là-même une occasion unique d'accéder à l'avenir à des dérivés ¹⁵N, ¹³C et/ou ²H₅-pyridyle marqués avec des isotopes stables, mais aussi pour le développement de futurs radiotraceurs ¹³N.​

Financement européen
Ce travail a été réalisé dans le cadre de l'ERC Consolidator Grant FASTLABEX de Davide Audisio, et du projet européen FET-OPEN FLIX, coordonné par le CEA.

Contacts CEA-Joliot :

​Da​vide Audisio (davide.audisio@cea.fr)