Brca2 est un gène de prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire. Il code la protéine BRCA2 impliquée dans la réparation des cassures double-brin de l'ADN par recombinaison homologue, que ce soit dans des cellules somatiques dont l'ADN a été accidentellement endommagé, ou dans des cellules germinales dont l'ADN subit des cassures programmées visant à augmenter la diversité génétique.
Durant la recombinaison homologue, BRCA2 facilite le chargement des recombinases aux sites des cassures double brin. Lors de la méiose, le complexe HSF2BP-BRME1 interagit avec BRCA2 et contribue à réguler ce chargement. La perte de HSF2BP ou BRME1 ne conduit pas à une létalité embryonnaire mais provoque un échec complet de la spermatogenèse en raison d'une réduction importante de l'accumulation des recombinases au niveau des cassures double brin de l'ADN méiotique, ce qui empêche le croisement des brins d'ADN et la recombinaison homologue.
Paradoxalement, une équipe de l'Eramus Medical Center (Rotterdam, Pays-Bas) a montré que, dans des cellules cancéreuses somatiques surproduisant HSF2BP, certains dommages de l'ADN peuvent déclencher une dégradation de BRCA2 dépendante de HSF2BP, ce qui empêche la recombinaison homologue.
L'équipe néerlandaise a identifié une région désordonnée de BRCA2 qui est nécessaire et suffisante pour interagir avec la protéine HSF2BP. Afin d'analyser la structure du complexe BRCA2-HFS2BP, l'équipe s'est associée à celle de Sophie Zinn-Justin de l'I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et a bénéficié de l'accès aux plateformes de biologie structurale de l'I2BC, de l'Institut Pasteur (Paris) et du Synchrotron Soleil (Gif-sur-Yvette).
Les chercheurs ont eu recours à la cryo-microscopie électronique pour modéliser la structure tridimensionnelle du complexe formé par le fragment désordonné de 51 acides aminés de BRCA2 et la protéine HSF2BP entière (37 kDa).
Les résultats sont publiés dans le journal
Science Advances. La taille et la forme de ce complexe sont inattendus. L'interaction entre le peptide de BRCA2 et un tétramère d'HSF2BP provoque l'assemblage d'un anneau octamérique et trois de ces anneaux peuvent s'imbriquer pour former une structure annulaire encore plus grande (⌀ ~ 200 Å) composée de 12 fragments de BRCA2 et 24 HSF2BP (900 kDa). Un peptide de 40 acides aminés de la protéine BRME1 est capable de dissocier cette structure annulaire et annule l'effet perturbateur de HSF2BP sur la résistance des cellules cancéreuses aux dommages de l'ADN. BRME1 empêche également la dégradation de BRCA2 pendant la réparation des liaisons covalentes inter-brins de l'ADN dans des extraits d'œufs de xénope.
Les chercheurs proposent que, durant la méïose, HSF2BP et BRME1 régulent opportunément la concentration de BRCA2 et sa dégradation, afin de faciliter la réparation des cassures double-brin médiée par BRCA2.
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