Des choix primordiaux pour une représentation précise
En agissant directement sur le système immunitaire, les immunothérapies, particulièrement les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire comme PD-L1, semblent démontrer des résultats encourageant dans la lutte contre le cancer. Grâce à l'imagerie moléculaire par Tomographie par Emission de Positrons (TEP), il est possible de prédire pour chaque patient l’efficacité de ce type de traitement avec plus de précision. La TEP permet en effet de quantifier l’expression d’un biomarqueur prédictif des immunothérapies comme PD-L1 et d’en avoir une cartographie dite corps-entier. Cela nécessite d’utiliser des ligands radiomarqués dirigés contre PD-L1 et de visualiser en temps réel son expression dans l'ensemble des lésions tumorales. L’immunoTEP, couplant la sensibilité de la TEP et l’affinité de ligands à base d’anticorps monoclonaux, a permis de nombreuses avancées dans ce domaine. Cependant, le choix du format des ligands à base d’anticorps est primordial afin d’assurer une représentation précise de la distribution de PD-L1.
Depuis quelque temps, de plus en plus d'essais cliniques et précliniques impliquent le radiomarquage de fragments d'anticorps (Fab), leur clairance étant plus rapide et leur pénétration tumorale plus élevée que les immunoglobulines (IgG). Malgré leurs propriétés d'imagerie TEP attrayantes, utiliser ces petites molécules est plus complexe et plus risqué. Notamment, le processus de radiomarquage peut avoir une plus grande influence sur les comportements in vivo par rapport aux IgG.
La stratégie la plus courante des radiomarquages d’anticorps ou de fragments d’anticorps repose sur la ligation (conjugaison) d’un groupe prosthétique électrophile radiomarqué à l’un de ses résidus lysine accessibles en surface, de manière aléatoire. Mais cette approche manque de régiosélectivité et le rapport médicament/anticorps (DAR, en anglais drug to antibody ratio) n'est pas strictement contrôlé. Les méthodes de ligations non aléatoire (bioconjugaisons spécifiques) sont en revanche d’un grand intérêt. La bioconjugaison enzymatique, en particulier, représente une alternative intéressante avec plusieurs avantages. En effet, les conditions de marquage sont dites douces, à pH et température physiologiques, et le nombre de ligations possibles ainsi que la régiosélectivité peuvent être totalement maîtrisés.
Une biodistribution différente selon le marquage
Des chercheurs du laboratoire BioMaps (SHFJ) et du Service d’Ingénierie Moléculaire pour la Santé (SIMoS, DMTS) ont ainsi, dans leur nouvelle étude publiée dans Molecular Pharmaceutics, développé une approche chimioenzymatique pour la radiofluoration d'un Fab anti-PD-L1 et comparé les propriétés in vivo de leur produit radiomarqué à celles de deux autres versions de ce Fab marquées de manière stochastique par des méthodes conventionnelles (au fluor 18 ou au Zirconium 89).
Ils ont réussi une radiofluoration rapide et entièrement automatisée[1] avec un rendement de marquage élevé sur un Fab anti-PD-L1 grâce à l’action de la lipoate-protéine ligase. Ils ont ensuite comparé l'impact de la bioconjugaison spécifique par rapport à la bioconjugaison aléatoire sur les propriétés in vivo du Fab.
Leurs données suggèrent que le choix de la méthode utilisée pour le radiomarquage (spécifique ou aléatoire) n’a que peu d’impact sur la pharmacocinétique du Fab. En revanche, la biodistribution est différente selon que le Fab est marqué au 18F ou au 89Zr, en particulier dans le foie, les reins, le cœur, les os et les articulations. Ces différences entre ces deux voies de marquage pourraient s'expliquer par le métabolisme et l'affinité naturelle du zirconium pour les tissus osseux et cartilagineux.
La libération non spécifique de 89Zr, même en petite quantité, peut conduire à une mauvaise interprétation des images par immunoTEP. Le marquage au 18F reflète donc mieux la pharmacocinétique du Fab et présente plusieurs avantages pour une meilleure prise en charge des patients.
[1] via un groupe prosthétique dérivé d'une structure pyridine ([18F]FPyOctA)