Souvent mieux tolérée que la chimiothérapie, l'immunothérapie est de plus en plus utilisée pour combattre les cancers.[1] Le principal écueil de cette stratégie thérapeutique est qu'il existe une proportion non négligeable de patients qui n'y répondent pas. Ainsi, dans le cas du cancer du poumon « non à petites cellules », seulement 10 à 20% des patients répondent à l'immunothérapie par anticorps monoclonaux anti-PD-1/anti-PD-L1 (voir encadré). Bien qu'une forte expression de PD-L1 soit associée à une meilleure réponse thérapeutique, il manque des marqueurs fiables qui permettraient de prédire si un patient va répondre ou non à une injection d'anticorps anti-PD-1/anti-PD-L1.
L'imagerie immunoTEP avec des ligands radiomarqués dirigés contre PD-L1 est une technologie qui offre notamment la possibilité de visualiser et de quantifier en temps réel et de manière non invasive l'expression de PD-L1 dans l'ensemble des lésions tumorales, y compris celles difficilement atteignables par biopsie. En outre, cela permet de prédire plus précisément l'efficacité des immunothérapies et d'établir un suivi longitudinal pour ainsi adapter la stratégie thérapeutique de façon personnalisée à chaque patient.
Idéalement, un bon radioligand anti-PD-L1 doit à la fois pénétrer et diffuser rapidement dans les tissus tumoraux, tout en étant vite éliminé de la circulation sanguine, afin d'obtenir des images TEP à fort contraste, avec des temps courts post-injection. L'examen peut alors être réalisé quelques heures seulement après l'administration du radioligand anti-PD-L1.
À côté des anticorps radiomarqués (89Zr-atezolizumab,
89Zr-avelumab ou
89Zr-IgG C4), divers formats de radioligands anti-PD-L1 à la pharmacocinétique (PK) plus rapide ont été développés dans le but d'optimiser l'imagerie immunoTEP anti-PD-L1, allant des fragments d'anticorps aux petites protéines synthétiques. C'est notamment le cas dans une nouvelle étude
menée par une équipe de BioMaps (SHFJ, pour le radiomarquage et l'étude PK
in vivo), en collaboration avec le Laboratoire d'Immunogénicité Cellulaire et Biotechnologies (LICB, SIMoS/DMTS, pour la production des ligands).
Pour ce faire, les chercheurs ont d'abord produit trois radioligands – IgG C4 ; IgG C4 comportant une mutation sur la chaîne Fc (H310A/H435Q) et Fab C4, tous radiomarqués au
89Zr , puis comparé leurs caractéristiques par imagerie TEP/CT chez des souris murines porteuses d'une xénogreffe de cancer du poumon non à petites cellules sous-cutané (CPNPC). Les résultats concluant ont mis
en évidence le potentiel de fabrication de radioligands plus petits et avec une pharmacocinétique plus courte pour l'imagerie immunoTEP PD-L1 dans un modèle préclinique, ce qui encourage la poursuite de l'application clinique de tels radioligands.
Pour échapper au système immunitaire, certaines cellules tumorales exploitent le mécanisme des récepteurs co-inhibiteurs PD-1 des lymphocytes T en surexprimant l’antigène PD-L1 à leur surface. À noter que dans les tissus sains, l’expression de cet antigène dans la voie PD1/PD-L1 permet normalement d’éviter une réponse trop excessive du système immunitaire. Ainsi, grâce à ce subterfuge, les cellules cancéreuses ne sont plus détectées par les lymphocytes T et peuvent proliférer plus facilement.
Contact chercheur CEA-Joliot :
Charles Truillet (charles.truillet@universite-paris-saclay.fr)
[1]Cette stratégie consiste non pas à s’attaquer aux cellules tumorales elles-mêmes, mais à rendre le système immunitaire plus à même de les reconnaitre et de les détruire.