Le locus coeruleus (LC) et le noyau basal de Meynert (NBM) sont les principaux noyaux de deux importants systèmes neuromodulateurs, le système noradrénergique et le système cholinergique, respectivement. Le LC est la principale source de noradrénaline dans le cerveau et joue un rôle essentiel dans plusieurs fonctions cérébrales, notamment la cognition, le sommeil, les émotions et les réponses au stress. Le NBM est un centre cholinergique majeur ciblant les zones limbiques et corticales, impliqué dans l'activation corticale, l'attention, les fonctions exécutives et les processus de mémorisation. On sait que ces deux structures sont altérées dès les stades précoces de la maladie d'Alzheimer (MA), mais on connait peu de choses sur leur atteinte dans les pathologies apparentées telles que l'encéphalopathie TDP-43 liée à l'âge à prédominance limbique (LATE) et la démence fronto-temporale (DFT) (voir les définitions dans l'encadré).
Dans ce travail, les chercheurs ont constitué une cohorte de 72 participants dont 23 atteints de MA précoce amnésique, 17 suspectés de LATE, 17 atteints de DFT et 15 témoins, qui ont tous bénéficié d'une évaluation neuropsychologique et d'une IRM cérébrale 3T et dont le diagnostic reposait sur des critères clinico-biologiques renforcés par l'imagerie TEP amyloïde et tau. Les auteurs ont étudié l'intégrité du LC et le volume du NBM i) chez les sujets présentant des symptômes cliniques identiques sous-tendus par des mécanismes distincts (accumulation des protéines tau et amyloïde dans la MA et de la protéine TDP43 pathologique dans la LATE) et, ii) chez les patients présentant un autre type de pathologie TDP-43 ou tau (DFT). Les chercheurs ont également analysé la relation entre l'atteinte du LC/NBM et la cognition ainsi que l'atrophie temporale médiane et corticale.
Visualisation en IRM 3T du LC (à gauche) et du NBM (à droite) chez un sujet contrôle
© Lagarde et al. Alzheimer's Research & Therapy, 2024
Les résultats indiquent que i) le signal du LC et le volume du NBM sont significativement diminués chez les patients atteints de MA amnésique et de LATE par rapport aux contrôles, ii) le volume du NBM est également abaissé chez les patients atteints de DFT (indépendamment du phénotype temporal ou frontal) et iii) le volume du NBM est corrélé à l'efficience cognitive globale chez les patients atteints de MA. De fortes corrélations entre le volume du NBM et celui des structures temporales médianes, en particulier l'amygdale, ont également été observées à la fois chez les sujets atteints de MA et de DFT.
L'ensemble de ces résultats suggère que le LC et le NBM pourraient constituer des régions cérébrales communes de vulnérabilité à différentes protéinopathies impliquées dans les maladies neurodégénératives cognitives. Cette étude suggère également que le ciblage des systèmes noradrénergique et cholinergique apparait comme une stratégie thérapeutique prometteuse dans la MA amnésique et la LATE.
Contact : Julien Lagarde (j.lagarde@ghu-paris.fr)
- L'encéphalopathie TDP-43 à prédominance limbique liée à l'âge (LATE) est une pathologie neurodégénérative définie par l'accumulation dans le cerveau de la protéine TDP-43 anormale, en particulier dans le système limbique, généralement chez des patients de plus de 80 ans. Affection récemment décrite, elle est caractérisée par un syndrome amnésique ressemblant à la MA précoce, sans être une MA.
- TDP-43 : Protéine nucléaire se liant à l'ADN pour réguler sa transcription et aux ARN pour réguler leur épissage. Des mutations de TDP-43 sont impliquées dans la sclérose latérale amyotrophique et dans certaines démences fronto-temporales.
- Les démences fronto-temporales (DFT), dont il existe différentes formes, se manifestent essentiellement par des troubles du comportement (dans les formes à prédominance frontale) et du langage (dans les formes à prédominance temporale). Elles peuvent également conduire à des troubles de la mémoire, qui sont cependant moins fréquents que dans la maladie d'Alzheimer.
- Les protéinopathies font référence à une classe de maladies dans lesquelles certaines protéines deviennent structurellement anormales et ne parviennent pas à se replier dans leur configuration normale. Dans leur état mal replié, ces protéines s'accumulent et peuvent devenir toxiques.