​La protéine SERCA est une protéine membranaire qui transporte activement le calcium du cytosol vers le réticulum endoplasmique. Elle appartient à la famille des ATPases de type P, qui transportent des ions (types P1 à P3), des lipides (P4) ou des polyamines (P5).

Le transport du calcium par SERCA se fait grâce à des changements de conformation de la protéine, ce qui permet un accès aux sites de liaison du calcium alternativement depuis le cytosol et depuis le lumen du réticulum endoplasmique. Il existe de nombreuses structures cristallines de SERCA qui ont permis de mieux comprendre les changements conformationnels s’opérant au cours du cycle réactionnel. Elles ont mis en évidence le couplage fort entre les mouvements des hélices transmembranaires qui forment les sites de liaison au calcium et la « coiffe » cytosolique, siège de l’hydrolyse de l’ATP et composée de trois domaines distincts : les domaines de fixation du nucléotide, de phosphorylation et de déphosphorylation.

Dans une nouvelle étude publiée dans PNAS, des chercheurs des Universités d’Oxford (Angleterre), d’Aarhus (Danemark) et de l’institut Joliot (LPSM, département I2BC, Université Paris-Saclay/CEA/CNRS) ont étudié les propriétés structurales, par cristallographie aux rayons X et simulations de dynamique moléculaire, et fonctionnelles de SERCA dont le résidu glutamate 340 a été muté en alanine. E340 est strictement conservé dans la famille des ATPases de type P et est localisé à une position qui semble stratégique pour relayer les informations entre les domaines catalytiques et transmembranaires : à l’interface entre le domaine de phosphorylation de la coiffe cytosolique et l’extrémité cytosolique de cinq des dix hélices transmembranaires.

Les chercheurs montrent que le mutant E340A présente une cinétique de liaison du calcium fortement ralentie. La structure cristallographique du mutant en présence de calcium et d’un analogue de l’ATP révèle que la coiffe n’est pas dans sa conformation normale mais qu’elle a pivoté. Ce changement altère les connectivités entre les domaines cytosoliques de la coiffe et le réseau de liaisons hydrogènes autour du résidu E340. Des études de simulation par dynamique moléculaire amènent les auteurs à conclure que la mutation E340A stabilise les sites de liaison au calcium dans une conformation occluse (ils ne sont pas accessibles depuis l’une ou l’autre face de la membrane), conduisant à un ralentissement de leur dynamique.

Cette découverte sous-tend un rôle crucial du glutamate 340 dans la communication inter-domaines entre la coiffe et la région transmembranaire de fixation du calcium. E340 contribue à maintenir la flexibilité structurale nécessaire pour un échange rapide de calcium aux sites de liaison et pour relayer cette flexibilité au site de phosphorylation. Hautement conservé dans la famille des ATPases de type P, il participerait à assurer la délicate balance entre la dynamique de liaison, d’occlusion et de relargage de l’ion transporté.