BRCA2 est l’un des gènes de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire. Jusqu’ici, on impute principalement cette prédisposition à la fonction dans la réparation de l’ADN de la protéine codée par le gène BRCA2. Et si une autre fonction de BRCA2 était responsable ou coresponsable de ce mécanisme physiopathologique ? Des études récentes ont mis en évidence un rôle de la protéine dans le déroulement de la mitose. BRCA2 est phosphorylée par la kinase PLK1 durant la mitose sans que l’on sache précisément où dans sa séquence et pourquoi.
Point de départ d’une nouvelle étude sur BRCA2, des équipes de l’Institut Curie et de l’Institut Joliot (Laboratoire de biologie structurale et radiobiologie – LBSR / I2BC) ont identifié que trois mutations trouvées chez des patients étaient capables de diminuer in vitro la phosphorylation de BRCA2 par PLK1 : S193A, T207A et S206C. Toujours in vitro, grâce à des expériences de résonance magnétique nucléaire, l’équipe de Sophie Zinn-Justin (LBSR) a montré que la thréonine 207 est phosphorylée par PLK1 et que la mutation T207A altère la cinétique de phosphorylation globale de BRCA2. En résolvant la structure de PLK1 en complexe avec un peptide de BRCA2 contenant T207 phosphorylé, l’équipe du LBSR a montré que T207 est un véritable site d’ancrage pour PLK1. Les études menées sur des cellules en culture par l’équipe de l’Institut Curie montrent que l’ancrage de PLK1 sur la thréonine 207 de BRCA2 favorise la formation d’un tétracomplexe des deux protéines avec BURB1 et PP2A. BURB1 facilite l’attachement des microtubules sur les kinétochores des chromosomes, via son interaction avec PP2A, liaison essentielle pour le bon placement des chromosomes lors de la division cellulaire. La phosphorylation de BRCA2 par PLK1 contribuerait directement à l’alignement des chromosomes au niveau de la plaque équatoriale. Cette observation expliquerait au moins en partie l’aneuploïdie observée dans les tumeurs liées à des mutations dans BRCA2. Autre observation importante : les mutations des sites de phosphorylation S193 et T207 ne sont que faiblement sensibles aux dommages à l’ADN, indiquant que la fonction de BRCA2 durant la mitose est indépendante de sa fonction dans la réparation par recombinaison homologue.
En résumé, ces résultats révèlent un nouveau mécanisme qui pourrait contribuer aux aberrations chromosomiques observées dans les tumeurs exprimant des variants de BRCA2. Ils ont été publiés dans Nature Communications. Pour aller plus loin dans l'analyse des phosphorylations des parties dépliées des protéines, l’équipe du LBSR a mis au point une nouvelle expérience décrite dans Angewangte Chemie, qui permet de suivre ces phosphorylations sur une très large gamme de pH et de température.
Voir l'interview de S Zinn-Justin (05 juin 2020)
Cancer du sein : du nouveau pour les cas précoces