Les peptides radiomarqués sont de plus en plus utilisés en imagerie moléculaire et en médecine nucléaire, aussi bien en diagnostic qu'en thérapie (théranostique*). Si les applications théranostiques des peptides radiomarqués sont en plein essor, le radiomarquage de ces molécules au fluor-18 pour l'imagerie en tomographie par émission de positons (TEP) reste un défi chimique. En effet, les conditions standards de radiomarquage au fluor-18 nécessitent des températures élevées en milieu organique et basique, non compatibles avec la stabilité des peptides. C'est pourquoi des approches prosthétiques multi-étapes ont été développées, consistant à préparer un réactif marqué au fluor-18 puis à le conjuguer au peptide. Ces approches ont permis de marquer de nombreux peptides mais présentent cependant plusieurs inconvénients, parmi lesquels la durée totale de synthèse, peu compatible avec la demi-vie du fluor-18 (109.8 min) et les difficultés d'automatisation des procédés.

Dans cette étude, les chercheurs du SHFJ ont développé une approche « prosthétique inverse » qui consiste à d'abord fonctionnaliser le peptide avec une étiquette spécifique, puis à introduire le fluor-18 en une seule étape, en conditions douces. En mettant à profit la réactivité particulière des pyridines vis-à-vis de la substitution nucléophile aromatique, les chimistes ont testé différents composés et montré que les pyridines substituées par des fonctions esters ou nitriles pouvaient être radiomarquées en quelques minutes avec des rendements supérieurs à 70%, même à température ambiante. Forts de ces résultats, ils ont préparé une étiquette générique qui a été conjuguée à trois composés  modèles: deux peptides (le c(RGDfK)-peptide à motif Arg-Gly-Asp utilisé en oncologie pour la visualisation de l'angiogenèse tumorale- et le glutathion, ainsi que le PSMA (prostate-specific membrane antigen utilisé en théranostique dans le cancer de la prostate). Ces conjugués ont ensuite été radiomarqués en une seule étape, à basse température, avec des rendements de 50 à 70%, ce qui représente une réelle avancée par rapport aux méthodologies existantes. Enfin, grâce aux triflylpyridines intermédiaires, il a également été possible de radiomarquer un peptide immobilisé sur une résine, simplifiant ainsi considérablement le processus de marquage tout en assurant l'automatisation du procédé (Figure).

Cette étude constitue une nouvelle preuve de concept (radiofluoration de peptides sur résine en une seule étape) et offre des perspectives prometteuses pour la popularisation de l'utilisation des peptides et protéines radiomarquées au fluor-18 en imagerie TEP.