Les anticorps sont caractérisés par une pharmacocinétique lente nécessitant en général plusieurs jours après injection pour atteindre leur cible. Afin d'exploiter leurs formidables propriétés de ciblage en médecine nucléaire, il est nécessaire de les marquer avec un isotope radioactif possédant une demi-vie du même ordre que leur temps de distribution. L'utilisation de tels isotopes induit une dosimétrie élevée du fait de leur important temps de résidence biologique. Cette dosimétrie est significative en imagerie nucléaire et bien plus importante encore lorsque ces vecteurs de ciblage sont utilisés pour de la radiothérapie vectorisée1.
La stratégie de pré-ciblage permet de limiter cette exposition en injectant l'anticorps non marqué en premier et en attendant que celui-ci atteigne sa cible avant de réaliser une seconde injection d'un effecteur radioactif se liant spécifiquement à l'anticorps. L'efficacité de cette approche repose essentiellement sur la réaction permettant de lier l'anticorps à l'effecteur marqué : elle doit être exceptionnellement rapide et entièrement compatible in vivo avec l'extrême diversité chimique rencontrée chez un organisme vivant. Or, à ce jour, très peu de réactions chimiques réunissent ces critères et seule une approche basée sur le couplage entre une tétrazine et un trans-cyclooctène a été utilisée avec succès par plusieurs équipes pour des applications de pré-ciblage.
Depuis plusieurs années, le laboratoire de Frédéric Taran au SCBM conçoit et développe des approches de chimie dite bio-orthogonale ou chimie « click » c'est-à-dire bio-compatible et hautement sélective. Le but de ce travail2 a été de déterminer si une réaction développée par le SCBM entre une chlorosydnone et un cyclooctyne pouvait être utilisée pour du pré-ciblage en imagerie TEP par le SHFJ. Une étude modèle a été réalisée à partir d'un anticorps bien caractérisé, le Cétuximab3, qui a été fonctionnalisé avec une chlorosydnone. Après analyse en spectrométrie de masse par le SPI, le Cétuximab modifié a été injecté à un modèle murin xénogreffé porteur d'une tumeur reconnue par ce dernier. Trois jours après administration de l'anticorps, un cyclooctyne marqué au 18Fluor, développé pour cette étude par le SHFJ, a été injecté aux souris qui ont été ensuite imagées par Tomographie par Emission de Positons (TEP). Les images ont montré un signal spécifique et significatif au niveau de la tumeur (figure), permettant de conclure à la bonne réaction entre l'anticorps-chlorosydnone et le 18F-cyclooctyne, validant ainsi la stratégie de pré-ciblage d'anticorps combiné à la cycloaddition sydnone-alcyne, imaginée par les chercheurs de Joliot.
Au-delà de la preuve de concept, ce projet collaboratif rassemblant les expertises du SCBM et du SHFJ a permis de valider une nouvelle réaction pour des applications in vivo pour lesquelles très peu d'exemples sont décrits à ce jour. Ce nouvel outil contribue ainsi au développement d'approches de pré-ciblage pour l'utilisation des anticorps en médecine nucléaire, une stratégie assez peu développée à l'heure actuelle compte tenu des difficultés posées par la chimie in vivo.
1 La radiothérapie vectorisée est une technique de radiothérapie, pratiquée en médecine nucléaire et reposant sur l'administration d'un radio-pharmaceutique marqué par un radioélément.
2 Cette étude a été financée par le CEA, dans le cadre du Programme Exploratoire Bottom Up.
3 Le Cétuximab (Erbitux™) est un médicament de chimiothérapie ciblée. Il s'agit d'un anticorps monoclonal bloquant spécifiquement le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), surexprimé à la surface de certaines cellules tumorales.