Les anticorps thérapeutiques sont devenus les médicaments les plus utilisés dans le traitement de maladies inflammatoires chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn ou la sclérose en plaques. Bien que leur efficacité soit établie et reconnue, certains patients deviennent résistants à ces traitements et/ou développent une réaction de type allergique. Cette immunogénicité est due au fait que le système immunitaire des patients concernés se met à produire des anticorps contre les anticorps thérapeutiques. Par empirisme, de façon à éviter ces réponses immunitaires indésirables, la stratégie de conception et de production de ces immunothérapies a évolué vers leur « humanisation ». Celle-ci consiste à optimiser leur séquence protéique de façon à être le plus proche possible de ce que serait un anticorps produit par le système immunitaire d’un Homme. Malgré ces progrès, l’immunogénicité demeure (de façon plus ou moins prononcée) pour certains anticorps thérapeutiques humanisés et les chercheurs s’expliquent mal pourquoi elle ne disparait pas totalement.
Une équipe du SIMOPRO spécialisée dans la prédiction de l’immunogénicité des protéines thérapeutiques, en collaboration avec Novartis Pharma, a identifié les séquences immunogéniques de deux anticorps humanisés connus pour être neutralisés et/ou induire une allergie chez de nombreux patients : l’adalimumab, prescrit pour le traitement de plusieurs maladies inflammatoires, et le natalizumab, prescrit dans le traitement de la sclérose en plaques. Ils ont généré des lignées lymphocytaires à partir de cellules immunitaires collectées chez des donneurs sains et qui ont préalablement été mises en présence d’adalimumab ou de natalizumab. Ils ont ensuite testé la spécificité de reconnaissance de ces lignées vis-à-vis de plusieurs peptides correspondant à différentes séquences de l’anticorps thérapeutique considéré. Leur étude, publiée dans Cellular & Molecular Immunology (groupe Nature), révèle que la localisation des séquences immunogéniques des deux anticorps est différente. Mais dans les deux cas, elles correspondent à des mutations par rapport à la séquence germinale humaine, notamment dans les régions de la séquence de l’anticorps impliquées dans la reconnaissance de l’antigène (régions CDR). De plus, l’adalimumab induit plus de lignées cellulaires alors que sa séquence est plus proche de celle de la séquence germinale humaine. Cette étude montre que le degré d’humanisation n’est pas suffisant pour distinguer entre plusieurs anticorps celui qui a le plus grand potentiel immunogénique. L’étude ouvre la voie de la conception de nouvelles immunothérapies qui ne contiennent plus de séquences immunogéniques.
Contact : Bernard Maillère