​La chimie dite « bioorthogonale », hautement sélective et biocompatible, permet de réaliser des réactions non naturelles dans les milieux biologiques ou encore au sein d'un organisme vivant. En octobre 2017, les chercheurs du SCBM décrivaient une nouvelle réaction « click and release » permettant à la fois de lier et cliver des molécules : les iminosydnones sont capables de réagir rapidement dans les milieux biologiques avec des cyclooctynes pour former deux nouveaux produits : l'un provenant de la ligation des deux partenaires réactionnels (« click »), l'autre provenant d'une fragmentation d'un des deux partenaires (« release ») (figure). Les auteurs anticipaient qu'une des applications potentielles de cette réaction puisse être la libération contrôlée de principes actifs, in vivo. C'est maintenant chose démontrée avec l'étude qu'ils viennent de publier dans le journal Angewandte Chemie.

Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé des micelles chargées en molécules fluorescentes qui ciblent de façon passive les tumeurs et peuvent rentrer dans les cellules cancéreuses. Ces micelles sont constituées d'entités clivables car contenant une iminosydnone qui pourra réagir avec un composé contenant un cyclooctyne. Pour que la réaction de « click and release » dissociant ces micelles ait lieu uniquement à l'intérieur des cellules cancéreuses, le composé contenant un cyclooctyne a été synthétisé sous forme d'un précurseur inactif, qui ne peut pas rentrer dans les cellules avant d'avoir été clivé par une enzyme surexprimée dans l'environnement des tumeurs. Une fois le précurseur clivé par l'enzyme, le composé résultant actif, qui contient le cyclooctyne, peut entrer dans les cellules tumorales, réagir avec les micelles pour les dissocier et libérer leur contenu (figure). Ainsi, la réaction « click and release » ne se produit qu'à l'intérieur des cellules cancéreuses.

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Stratégie de libération contrôlée du contenu des micelles dans les cellules cancéreuses consistant en une coupure enzymatique du précurseur inactif suivie d'une réaction bioorthogonale in cellulo.© F. Taran​

Cette stratégie a été testée avec succès chez la souris : les tumeurs des souris ayant reçu une injection de micelles chargées en molécules fluorescentes, puis 24h plus tard, une injection du précurseur inactif sont plus fluorescentes que celles des souris contrôle n'ayant pas reçu la seconde injection du précurseur inactif.

De telles approches reposant sur la maîtrise de la chimie bioorthogonale devraient permettre la délivrance contrôlée de médicaments à des endroits ciblés de l'organisme, un point crucial pour le développement de thérapies plus efficaces.

* : Institut de Chimie des Milieux et Matériaux de Poitiers