Le déficit en transporteur de la créatine lié à l'X (CTD -
Creatine Transporter Deficiency) est une maladie génétique très rare qui conduit notamment à un retard du développement et un déficit intellectuel. Le CTD est lié à des mutations dans le gène
Slc6a8 qui code un transporteur de la créatine (pour faire traverser les parois membranaires à la créatine).
La créatine présente dans le cerveau est apportée par l'alimentation, après franchissement de la barrière hémato-encéphalique via les transporteurs de la créatine, ou synthétisée directement par les cellules du cerveau. Cette synthèse requiert un donneur de méthyl, la S-adénosylméthionine, également utilisé pour la méthylation de l'ADN et de l'ARN (marqueur épigénétique).
L'absence de transporteur de la créatine fonctionnel pourrait-elle avoir un impact sur des processus utilisant la S-adénosylméthionine, autres que la synthèse de créatine, par exemple la méthylation des acides nucléiques ? Le laboratoire d'Aloïse Mabondzo (LENIT/SPI/DMTS) en collaboration avec Cérès Brain Therapeutics[1], une spin-off issue des travaux du laboratoire, montre que le niveau de méthylation de l'ADN et de l'ARN est fortement réduit dans des modèles
in vivo (souris
knock-out Slc6a8) et
in vitro (organoïdes de cerveau créés à partir notamment de fibroblastes reprogrammés de patients CTD). Surtout, l'équipe montre que l'administration d'ester dodécylique de créatine (DCE[2]) pendant trente jours à des modèles animaux restaure le niveau normal de méthylation de l'ADN. Le DCE est uneprodrogue de la créatine capable d'atteindre les cellules cibles du cerveau et d'y être transformée en créatine.
L'équipe suggère que le niveau de méthylation de l'ADN pourrait servir de biomarqueur de l'efficacité du traitement par le DCE.
Contact Institut des sciences du vivant Frédéric-Joliot :
[1] Cérès Brain Therapeutics est une start-up créée en 2019 et qui développe un candidat médicament pour traiter le CTD. Pour en savoir plus :
https://joliot.extra.cea.fr/drf/joliot/Pages/Partenariats_et_valorisation/Portfolio_startup/ceres-brain-therapeutics-candidat-medicament-maladie-neuro-metabolique-rare.aspx
[2] En 2019, l'équipe d'Aloïse Mabondzo, avec celle de Frédéric Taran, avait déjà mis en évidence le potentiel du DCE pour traiter le CTD.