GLIOBLASTOME ET AXE DE L'ENDOTHÉLINE
Le glioblastome (GBM) est la tumeur primitive du cerveau la plus fréquente chez l'adulte. La survie moyenne des patients est de 2 à 3 ans et son incidence, en France, a été multipliée par quatre et plus entre 1990 (471 nouveaux cas) et 2018 (2003 nouveaux cas). Les symptômes cliniques se manifestent tardivement du fait de la plasticité cérébrale qui autorise le développement d'une masse tumorale importante et une forte infiltration de cellules tumorales dans les tissus cérébraux. Les GBM contiennent des sous-populations de cellules souches de glioblastome (GSCs), quiescentes, hautement tumorigènes et peu sensibles aux traitements antimitotiques actuels. De ce fait, les GSCs sont responsables de la résurgence tumorale après la prise en charge du patient qui consiste principalement en l'exérèse de la tumeur par chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Ce schéma thérapeutique n'a pas connu d'évolution majeure depuis une dizaine d'années et le besoin de nouveaux traitements est essentiel pour les patients.
L'axe de l'endothéline (ET) régule de multiples fonctions physiologiques et les deux sous-types de récepteurs des endothélines (ETA et ETB) sont dorénavant reconnus comme cible thérapeutique pertinente en oncologie. Des travaux récents ont en effet permis de classer cette voie physiologique comme moteur de la progression tumorale dans plusieurs cancers, dont les gliomes, et plus de 30 essais cliniques ont déjà été réalisés avec des petites molécules antagonistes de ETA et ETB sur différents cancers, dont deux sur des GBM. Malgré l'absence d'augmentation notable de la survie des patients, ces essais soulignent la pertinence du ciblage de l'ETA et de l'ETB dans une approche thérapeutique du GBM. Plus précisément, la surexpression de ETA dans les GSCs constitue un biomarqueur d'intérêt pour cibler cette sous-population cellulaire.
RENDOMAB A63 ET IMMUNOTEP, UN DUO PROMETTEUR
C'est dans ce contexte que les équipes de Didier Boquet (SPI/DMTS) et de Charles Truillet (BioMaps) ont étudié, en collaboration avec des chercheurs des universités de Dijon et de Montpellier, le devenir du Rendomab A63 (RA63), un anticorps monoclonal spécifique du récepteur de l'ETA, breveté par le CEA, dans un modèle préclinique pertinent (Jean-Philippe Hugnot, IGF, Montpellier).
Deux formats du RA63 ont été utilisés, l'anticorps complet nommé xiRA63 et son fragment Fab, le ThioFab-xiRA63, en faisant l'hypothèse que le ThioFab, plus petit, pourrait atteindre plus facilement la tumeur dans le cerveau de la souris. Tous deux ont été marqués au zirconium-89 (89Zr) afin d'évaluer, par imagerie TEP, leurs capacités à détecter les tumeurs ETA+ in vivo. Les analyses de la biodistribution tissulaire et des paramètres pharmacocinétiques ont mis en évidence la capacité des deux radioligands à traverser la barrière tumorale cérébrale et à cibler spécifiquement les tumeurs ETA+, avec, de manière surprenante, une meilleure accumulation pour le xiRA63. L'élimination rapide de la circulation sanguine du Fab, l'altération de la BHE et la présence de vaisseaux néoangiogéniques dans les phases tardives du glioblastome pourraient expliquer ce résultat.
Cette étude immunoTEP a fourni les profils pharmacocinétiques de deux formats d'anticorps dirigés contre le récepteur de l'endothéline A chez un modèle animal de glioblastome et en a quantifié la biodistribution dans les organes cibles, notamment dans la zone tumorale. Elle révèle le potentiel élevé du Rendomab A63 marqué avec du zirconium-89 à détecter spécifiquement les tumeurs ETA+. Des résultats prometteurs en vue d'applications cliniques de cet anticorps.
Contacts : Didier Boquet (RA63 et récepteurs des endothélines) didier.boquet@cea.fr & Charles Truillet (ImmunoTEP et Pharmacocinétique) charles.truillet@universite-paris-saclay.fr
Figure : Absorption quantitative du [89Zr]Zr-ThioFab-xiRA63 (fragment d'anticorps, à gauche) et du [89Zr]Zr-xiRA63 (anticorps complet, à droite) dans la zone tumorale en imagerie TEP © Hautiere et al., EJNMMI, 2023
- L'axe de l'endothéline (ET), composé de trois ligands (ET1, ET2 et ET3) et de deux récepteurs couplés aux protéines G (ETA et ETB), joue un rôle majeur dans un large spectre de tumeurs malignes en déclenchant un réseau de signalisation hautement interconnecté qui active finalement toutes les "caractéristiques du cancer" à savoir la prolifération cellulaire aberrante, l'adhésion, la migration, l'invasion, l'angiogenèse et l'activité anti-apoptotique.
- Le fragment Fab (Fragment Antigen Binding) est la région d'un anticorps qui se lie aux antigènes
- L'immunoTEP, qui permet une immuno-histologie corps entier et dynamique d'un biomarqueur d'intérêt grâce à la haute sensibilité de l'imagerie TEP, est devenue incontournable dans de nombreux protocoles cliniques, en particulier en oncologie.