Certains médicaments peuvent détruire les cellules du foie. Cette hépatotoxicité est difficile à prédire. Pourtant, son évaluation est d’une importance capitale lors du développement d’un médicament. Bien que les mécanismes soient mal compris, il est de plus en plus admis que certains transporteurs hépatobiliaires qui permettent l’élimination des médicaments par excrétion biliaire sont impliqués dans ces phénomènes de toxicité. On sait par exemple qu’un déficit fonctionnel du transporteur MRP2 (Multidrug resistance-associated protein 2), responsable de la sécrétion du foie vers la bile d’un grand nombre de xénobiotiques et substances endogènes, peut provoquer une accumulation anormale de ces substances dans le foie et générer une hépatotoxicité. Les approches de pharmacocinétique conventionnelles, qui reposent principalement sur le dosage des médicaments et métabolites dans les fluides biologiques, ne permettent pas d’apprécier la capacité de transport hépatique par MRP2 chez l’Homme.
Des pharmacologues de l’unité BioMaps et de l’Université de Vienne (Autriche) ont repositionné la 99mTc-mebrofénine, un radiopharmaceutique largement utilisé pour la réalisation de gamma-scintigraphies hépatobiliaires, comme sonde d’imagerie moléculaire. En effet, la 99mTc-mebrofénine est un substrat de MRP2 et présente l’avantage de ne pas être métabolisée. Des modèles pharmacocinétiques ont été mis au point pour quantifier la capacité de transport MRP2 dans différentes conditions d’inhibition pharmacologique. Les chercheurs ont notamment pu montrer que l’inhibition ciblée de MRP2 peut être obtenue avec certains médicaments et notamment de très faibles doses de ciclosporine, sans moduler l’activité d’autres transporteurs ni la perfusion hépatique, mesurée par imagerie ultrasonore.
La combinaison des modalités d’imagerie clinique et l’inhibition pharmacologique sélective de MRP2 sont réalisables chez l’Homme, en milieu hospitalier. Cette stratégie d’imagerie pharmacocinétique devrait permettre d’étudier la régulation de la réserve fonctionnelle de transport MRP2 dans différentes situations pathologiques pour donner une explication mécanistique et moléculaire à certains phénomènes d’hépatotoxicité encore mal expliqués.
L’imagerie scintigraphique à la 99mTc-mebrofénine
permet d’étudier l’activité de certains transporteurs hépatiques grâce au
développement de protocoles d’inhibition pharmacologiques ciblés. © N. Tournier/CEA
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