​Le passage des médicaments à travers la barrière sang-cerveau (barrière hémato-encéphalique ou BHE) est un casse-tête pour les pharmacologues. Infranchissable pour la plupart des molécules, cette barrière empêche d’envisager de nombreux traitements d’affections neurologiques. De plus, pour les médicaments qu’elle « laisse » passer, elle est source d’une grande variabilité d’efficacité et de tolérance entre individus. Les mécanismes responsables de cette variabilité ne sont que partiellement compris. On sait que la présence dans la BHE de certaines protéines, notamment la P-glycoprotéine, y contribue. Ce transporteur est capable de reconnaitre et de limiter sélectivement le passage cérébral de nombreux médicaments. Cependant, des composés à visée neurologique identifiés comme substrats de la P-gp in vitro parviennent tout de même à passer la BHE. Par manque d’outils, on connait mal les répercussions fonctionnelles de la P-gp sur la cinétique cérébrale de ces substrats chez l’Homme.

Le métoclopramide, largement prescrit comme antiémétique, est un substrat spécifique de la P-gp qui présente des effets indésirables centraux chez certains individus. Des chercheurs du Service Hospitalier Frédéric Joliot ont développé l’analogue radiomarqué du métoclopramide (¹¹C-métoclopramide) et montré que ses propriétés neuropharmacocinétiques sont particulièrement adaptées à l’étude de la P-gp par imagerie TEP (tomographie par émission de positons)^[1]. Une collaboration avec le département de Pharmacologie Clinique de l’Université de Vienne (Autriche) a permis l’étude de ce radiopharmaceutique expérimental pour la première fois chez l’Homme. Les résultats ont été publiés dans The Journal of Nuclear Medicine.

Les doses de métoclopramide utilisées pour de tels examens sont infiniment inférieures à celles qui produisent des effets pharmacologiques et donc toxiques. La modélisation pharmacocinétique des données d’imagerie dynamique a permis de montrer que la P-gp limite relativement peu le passage cérébral initial du ¹¹C-métoclopramide. Par contre, la P-gp joue un rôle déterminant sur l’élimination du cerveau vers le sang, agissant ainsi comme un véritable système de détoxification. L’imagerie TEP au ¹¹C-métoclopramide offre ainsi un nouvel outil permettant d’apprécier les propriétés de clairance fonctionnelle de la BHE humaine et d’en évaluer l’implication dans l’accumulation cérébrale de composés pathogènes.  

La P-gp joue un rôle déterminant sur l'élimination du ¹¹C-métaclopramide du cerveau vers le sang. L'imagerie dynamique par TEP ​permet de modéliser les constantes d'influx du sang vers le cerveau (panneau du haut, K1) et d'efflux du cerveau vers le sang (panneau du bas, k2) du ¹¹C-métaclopramide. 
© N. Tournier / CEA

 
Adaptation de l’article publié par Life Sciences UPSaclay sur Scoop.it!, avec sa permission : http://sco.lt/5g5n4C

[1] Voir l’actualité du 20/09/2018