Les métalloprotéases de la matrice extracellulaire* (MMP, Matrix MetalloProteases) sont des enzymes impliquées dans le remodelage tissulaire. Sécrétées sous forme inactive, elles clivent de nombreuses protéines de la matrice extracellulaire lorsqu'elles sont activées et sont à l'origine de nombreux processus physiopathologiques. Parmi celles-ci, la MMP-12 est secrétée par les macrophages en conditions inflammatoires et en particulier lors d'anévrismes aortiques abdominaux (AAA : dilation de l'aorte abdominale). De nombreuses études suggèrent que la MMP-12 jouerait un rôle dans le développement de cet anévrisme et dans sa rupture. Ainsi, la MMP-12 constitue une cible thérapeutique potentielle. Encore faut-il pouvoir définir la fenêtre temporelle pendant laquelle elle est exprimée sous sa forme active. L'imagerie moléculaire de la forme active de la MMP-12 est l'une des pistes permettant de répondre à cette question.
Il y a quelques années, les chercheurs du SIMOPRO (DMTS) ont mis au point un inhibiteur sélectif de la forme active de la MMP-12 (RXP470.1). En 2017, pour des études précliniques, ils ont élaboré à partir de cette molécule des sondes d'imagerie moléculaire optique de l'anévrisme aortique. Cependant, contrairement à l'imagerie nucléaire, l'imagerie optique n'est pas utilisée en routine clinique.
Dans l'étude présentée ici, l'équipe a poursuivi ces travaux en développant des radio-traceurs spécifiques de la MMP-12, à partir du composé RXP470.1 lié à différents groupes chélatant le 99mTc, un radioélément à vie courte (figure 1) Le radio-traceur le plus performant en termes d'affinité et sélectivité pour la MMP-12, d'une part, et de propriétés pharmacocinétiques et de bio-distribution, d'autre part, a été testé sur un modèle murin d'anévrisme aortique. Les résultats obtenus montrent une plus grande fixation du radio-traceur au niveau de l'anévrisme (figure 2) par rapport au reste de l'aorte. De plus, des expériences de compétition avec un inhibiteur non radioactif à large spectre de MMP indiquent que cette fixation est bien due à la liaison à la MMP-12.
Figure 1: formules chimiques de l'inhibiteur sélectif de la forme active de la MMP-12 (RXP470.1) et du radio-traceur dérivé
Figure 2: autoradiographie de l’aorte d’un modèle murin d’AAA (anévrisme aortique
abdominal), 2 h après injection du radio-traceur
Etant donné le nombre important de pathologies dans lesquelles la MMP-12 active est surexprimée et les avantages de l'imagerie nucléaire, nul doute que ce premier radio-traceur spécifique de la MMP-12 marqué au 99mTc constituera un outil fort intéressant pour la recherche translationnelle.
* La matrice extracellulaire est un ensemble de macromolécules situées entre les cellules du tissu conjonctif qui facilite les liaisons et l'adhérence entre les cellules et les organise en tissus. Elle sert donc de support et de soutien aux tissus tout en facilitant le fonctionnement cellulaire.