FLIX : chimie en flux continu appliquée au marquage isotopique.

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Kick-off meeting de FLIX, le 30 janvier 2020, au siège parisien du CEA.

Le développement de méthodes de marquage isotopique efficaces, sélectives et applicables à des molécules complexes est de première importance. En effet, outre l'utilisation de molécules marquées pour l'étude des mécanismes enzymatiques et chimiques, de nombreuses applications mettant en jeu ce type de composés se sont développées ces dernières années dans divers domaines scientifiques. Tout d'abord, les molécules marquées sont utilisées pour étudier le devenir in vivo de substances d'intérêt biologique. Ainsi, les informations nécessaires à l'obtention de la mise sur le marché d'un candidat médicament ne peuvent être obtenues que par l'intermédiaire de l'utilisation d'un produit marqué isotopiquement. Pour cette raison, les programmes de recherches visant au développement de nouvelles méthodes de marquage sans altération de l'intégrité chimique du composé intéressent fortement les compagnies pharmaceutiques soucieuses de réduire le coût et le temps de développement d'un médicament. La demande en molécules marquées a aussi fortement augmenté en raison de leur utilisation en métabolomique quantitative où elles sont utilisées en tant que standards internes pour la quantification rapide de métabolites (acides aminés, sucres, acides gras) dans des fluides ou des tissus biologiques. D'autres applications comme la possibilité de réduire les doses d'un médicament, ont aussi motivé le développement de nouvelles méthodes de marquage. Le résultat est la mise sur le marché du premier médicament deutéré : la deutetrabenazine -Austedo®- (ayant reçu en 2017 l'approbation de la FDA) qui sera très probablement suivie par celle de nombreux autres principes actifs.

C'est dans ce contexte que s'inscrivent les travaux menés au SCBM au sein des laboratoires de marquage par les isotopes de l'hydrogène et du carbone. Des méthodes de marquage innovantes pour l'échange Hydrogène/Deutérium et Hydrogène/Tritium (H/D et H/T) ont ainsi été développées au cours de ces dernières années et une première méthode d'échange ¹²Carbone/¹³Carbone a été découverte (voir la liste des publications du laboratoire).

Le projet européen FLIX est quant à lui un concept radicalement novateur de marquage isotopique de molécules à fortes valeurs ajoutées (médicaments, produits biologiques, matériaux intelligents) avec des isotopes stables : ²H, ¹³C, voire même ¹⁵N (échange isotopique à ce jour inconnu) utilisant les propriétés de nouvelles générations de catalyseurs. Ces nouveaux catalyseurs métalliques (de type homogène, hétérogène ou nanoparticulaire) permettront de gagner en efficacité et en sélectivité de marquage. Combinés à l'utilisation de la chimie en flux continu, les verrous actuels des méthodes existantes pourront être levés : obtention d'un enrichissement isotopique maximisé, distribution isotopique étroite.

L'objectif de FLIX est de concevoir et de construire un nouveau système de chimie en flux, composé de différents modules pour un marquage isotopique rapide, modulable et combinable de molécules et de produits biologiques complexes. Chaque module, composé d'un ou plusieurs catalyseurs pour un marquage spécifique, pourra être associé à un ou plusieurs autres pour aboutir à des composés multi-marqués. Un effort tout particulier sera porté sur le marquage de molécules en dernière étape, voire un simple échange isotopique à partir de la molécule originelle, procédé développé au SCBM pour les isotopes de l'hydrogène et du carbone.

Un impact économique majeur du projet est attendu sur tous les secteurs utilisant des isotopes stables, notamment : 1) l'innovation dans le domaine des médicaments : les études précliniques pourront être accélérées et le développement de médicaments deutérés favorisé ; 2) la conception de nouveaux traceurs aux propriétés biologiques améliorées pour l'imagerie diagnostique PET et IRM (traceurs organiques hyperpolarisés) ; 3) le développement de nouveaux matériaux intelligents marqués (émetteurs OLED) avec des propriétés améliorées comme un temps de vie allongé.

Contact chercheur : Sophie Feuillastre, coordinatrice

Personnel CEA impliqué (SCBM) :
Sophie Feuillastre, chercheure, coordinatrice de FLIX
Christophe Dugave, chercheur, coordinateur adjoint
Grégory Pieters, chef de l'équipe Marquage par les isotopes de l'hydrogène (deutérium, tritium) & Matériaux
Davide Audisio, chef du laboratoire de marquage par le ¹⁴Carbone, titulaire d'une ERC Consolidator Grant
Antoine Sallustrau, chercheur
Frédéric Taran, chef du SCBM

Les FET-Open de H2020. L'appel à projets FET (Future Emerging Technologies)-Open du programme H2020 de la Commission Européenne finance des projets de recherche exploratoire risqués et à fort impact visant des technologies disruptives. L'aspect excellence représente 60% de la note. Sur 53 projets financés en mai 2019 (pour un total de 400 projets éligibles, soit un taux de succès de 13,3%), FLIX (Flow chemistry for Isotopic eXchange), coordonné par Sophie Feuillastre du SCBM, est l'un des 4 projets en coordination française acceptés.