​L'état des patients présentant un stade avancé de cirrhose peut être aggravé par un syndrome inflammatoire généralisé ayant pour conséquence des défaillances d'organes (reins, poumons ou cerveau) et la mise en jeu de leur pronostic vital. Dans le cas de la cirrhose décompensée ou, encore plus grave, la défaillance aigüe sur chronique du foie (ACLF), le syndrome inflammatoire active la dégradation du tryptophane en kynurénine par la voie métabolique de la kynurénine (figure 1), conduisant à la formation de métabolites probablement impliqués dans les dommages aux organes. Il est donc fondamental de mieux comprendre cette voie métabolique et ainsi prédire le développement de ce syndrome.

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​Figure 1 : Voie métabolique de la kynurénine. Le tryptophane est un acide aminé qui participe principalement à la formation des protéines. L'enzyme Indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) catalyse la dégradation du trytophane en kynurénine. Le tryptophane et ses métabolites (kynurénine, acide kynurénique et acide quinolinique) jouent un rôle important dans l'immunité intestinale, l'inflammation et la motricité intestinale. L'activité de l'enzyme IDO est induite lors du syndrome inflammatoire généralisé qui peut se produire dans les stades avancés de la cirrhose, déséquilibrant la voie de la kynurénine en faisant baisser les taux de tryptophane.

Les chercheurs du SPI font partie d'une collaboration internationale dont l'objectif est de mettre en évidence des biomarqueurs diagnostiques et pronostiques d'évolution de la cirrhose. Ils ont ainsi réalisé des analyses métabolomiques et lipidomiques par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse à haute résolution sur plus de 800 échantillons sanguins de patients provenant d'une étude européenne multicentrique. Ces analyses ont notamment mis en évidence des variations de concentrations de tryptophane, de kynurénine, d'acide kynurénique et d'acide quinolinique dont l'évolution corrèle avec l'état de gravité des patients (figure 2). Ces observations ont été confirmées par la mise en place d'une méthode ciblée d'analyse quantitative également basée sur l'utilisation de la spectrométrie de masse conduisant à l'obtention de concentrations absolues.

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​Figure 2 : Les concentrations plasmatiques d'acide quinolinique augmentent avec la gravité de la cirrhose chez les patients. A : Concentrations exprimées en unité arbitraire et obtenues à partir des analyses métabolomiques globales de plus de 850 échantillons réalisées à l'aide de la spectrométrie de masse à haute résolution. B : Concentrations massiques obtenues à partir de l'analyse d'un sous-ensemble de 230 échantillons issus de la cohorte initiale, et après mise au point et validation d'une méthode d'analyse quantitative basée sur l'utilisation d'un spectromètre de masse à analyseur triple quadripolaire. Cette méthode a permis de confirmer les résultats initiaux de l'analyse métabolomique.

Les résultats de cette étude suggèrent que les métabolites identifiés pourraient être utilisés pour améliorer le suivi des patients. Une analyse plus complète du métabolome et du lipidome de ces échantillons est en cours, et ces travaux vont également être poursuivis dans le contexte du projet européen «MICROB-PREDICT»**. 

* EF Clif : European Foundation for the Study of Chronic Liver Failure

** En savoir plus sur MICROB-PREDICT. 
Février 2019 : l'Europe s'engage pour une meilleure prise en charge diagnostique et thérapeutique des malades atteints de formes sévères de cirrhose. Elle finance le consortium MICROB-PREDICT qui vise à mieux comprendre le rôle du microbiome humain dans la pathogenèse et l'évolution de la cirrhose et à imaginer de futurs stratégies thérapeutiques et outils diagnostiques. Le SPI est porteur principal du projet pour le CEA en utilisant notamment ses capacités d'analyses métabolomiques. Le lancement du projet européen Microb-Predict a fait l'objet d'un communiqué de presse le 1^er février 2019.