​Les interactions entre protéines sont au cœur de la plupart des processus du vivant. La connaissance de la structure des complexes protéiques fournit des informations essentielles pour comprendre les mécanismes moléculaires mis en jeu dans ces processus. De plus, elle permet de perturber spécifiquement une interaction, afin de tester son rôle physiologique ou dans un but thérapeutique. La détermination expérimentale des structures de complexes protéiques est souvent difficile et consommatrice en ressources. C'est pourquoi les méthodes bio-informatiques de prédiction structurale des interactions font l'objet de recherches très actives.

Ces dernières années, l'équipe a contribué à améliorer la fiabilité des méthodes de prédiction des structures de complexes protéiques en combinant l'information évolutive avec des approches plus traditionnelles. Ces outils ont été intégrés dans le serveur InterEvDock2, qui permet de prédire l'interaction entre deux protéines ou deux complexes protéiques (Figure1). Ce serveur utilise comme données d'entrée, pour chaque partenaire protéique, une séquence ou une structure, cette dernière pouvant être une structure de complexe protéique afin de prédire la structure de super-assemblages. Les informations biologiques déjà connues sur l'interaction peuvent aussi être utilisées comme contraintes afin de limiter l'exploration aux solutions pertinentes. Le serveur InterEvDock2 retourne 10 modèles structuraux d'interaction, issus d'un consensus entre des méthodes utilisant des sources d'information complémentaires (évolution, physico-chimie, statistiques), ainsi que les 10 résidus les plus probablement impliqués dans l'interaction.

Figure 1 : Principe des prédictions réalisées par le serveur InterEvDock2. A partir d'une requête constituée d'une séquence ou d'une structure (cette dernière pouvant impliquer plusieurs protéines) pour chacun des deux partenaires, une exploration systématique des modes d'interaction est réalisée afin d'obtenir 10 000 modèles structuraux possibles pour l'interaction. Ces modèles sont ensuite évalués par des méthodes utilisant des sources d'information complémentaire (évolution, physico-chimie, statistiques) et un consensus est généré, composé des 10 modèles d'interaction les plus probables et des 10 résidus les plus probablement impliqués dans l'interaction (5 sur chaque partenaire).

Sur une base de données récemment développée dans l'équipe qui contient plus de 800 cas tests pour la prédiction structurale des interactions (soit un ordre de grandeur supplémentaire par rapport aux bases de test précédemment utilisées), InterEvDock2 démontre un taux de succès de 29%, supérieur aux méthodes testées individuellement (Figure2). Si l'on considère les deux résidus (un sur chaque partenaire) prédits comme étant le plus probablement impliqués dans l'interaction, au moins l'un des deux est correct dans 75% des cas.

Figure 2 : Exemple d'une prédiction structurale réalisée pour un complexe entre le domaine RING de la protéine IDOL et la protéine UBE2D en utilisant des contraintes issues d'expériences préalables de résonance magnétique nucléaire. Le modèle classé numéro 1 par le consensus du serveur InterEvDock2, représenté en couleur (IDOL en vert, UBE2D en cyan), est superposé à la structure cristallographique de référence du complexe, représentée en gris. Les quatre résidus dont la participation à l'interaction a été utilisée comme contrainte pour la prédiction sont représentés comme des sphères vertes.

InterEvDock2 est donc un serveur unique pour la prédiction structurale des interactions entre protéines. Destiné à être facilement utilisable par la communauté des biologistes, il permet de concevoir des hypothèses sur les mécanismes moléculaires des interactions étudiées mais aussi des mutations qui permettront d'étudier leur rôle fonctionnel dans le contexte cellulaire.