L'équipe d'Eric Lingueglia de l'IPMC de Nice-Sophia Antipolis a découvert il y a 4 ans maintenant une puissante molécule anti-douleur dans le venin du mamba noir (Dendroaspis polylepis). Cette toxine, appelée mambalgine, est connue pour agir sur une famille de canaux ioniques jouant un rôle majeur dans la détection et la propagation de la douleur, les canaux ASIC (Acid Sensing Ionic Channels). L'interaction de la mambalgine avec différents sous-types de canaux ASIC centraux et périphériques provoque un effet analgésique aussi puissant que celui de la morphine et sans effets secondaires associés (Diochot et al. Nature 2012). Cependant, jusqu'à maintenant, aucune information n'était connue sur le mode d'interaction de cette toxine sur son canal cible, objectif que l'équipe du SIMOPRO s'est fixé dans cette étude.
Elle a pour cela
(i) développé la première synthèse totale de la toxine, jusqu'alors obtenue par ligation chimique,
(ii) résolu la structure cristallographique de cette toxine qui appartient à la superfamille des toxines à trois doigts et
(iii) produit une douzaine de variants (alanine-scanning), permettant d'identifier le pharmacophore par lequel ce peptide interagit avec le canal ASIC1a. L'équipe niçoise a ensuite vérifié que la toxine synthétique se comportait comme la toxine purifiée du venin à la fois in vitro (électrophysiologie sur canaux ASIC1a, 1b et 1a+2a) et in vivo (test d'hyperalgésie inflammatoire chez la souris). Elle a par la suite analysé l'effet des différentes modifications introduites dans la séquence de la mambalgine sur son interaction avec le canal ASIC1a. Les résidus clés de cette interaction ont ainsi été identifiés, majoritairement à l'extrémité de la boucle centrale de la toxine, et des cycles de double mutants ont permis de proposer un modèle d'interaction mambalgine-canal ASIC1a.
Figure : Gauche : Rôle des canaux ASIC dans la détection, transmission
et modulation de la douleur. Droite :
Modèle structural de l’interaction de la mambalgine avec le canal ASIC1a et
zoom sur la zone d’interaction révélant les résidus clés de ce complexe.
Ces données conduisent à une meilleure compréhension du mode de fonctionnement de la mambalgine (intérêt thérapeutique contre la douleur et probablement d'autres troubles neurologiques) et surtout ouvrent la voie à une ingénierie visant à optimiser son affinité et sa sélectivité (travaux en cours).