L'athérosclérose se caractérise par le dépôt de plaques lipidiques sur la paroi des artères pouvant conduire à une obstruction des vaisseaux et à une rupture de la plaque d'athérome. Les connaissances actuelles suggèrent que les récepteurs nucléaires des oxystérols (LXR) jouent un rôle central dans la régulation du métabolisme des lipides. La modulation pharmacologique des LXR par des agonistes permet en effet d'activer l'efflux de cholestérol et de contrôler la progression de la plaque. Les LXR constituent, de ce fait, une cible de choix pour une intervention thérapeutique. Il existe déjà des agonistes synthétiques des LXR (par exemple, le GW3965) qui, bien que prometteurs, n'ont pas été commercialisés en raison d'effets indésirables qui résultent d'une biodistribution non spécifique.

Dans cette étude, les chercheurs ont développé des micelles nanométriques capables de transporter sélectivement un analogue du GW3965 vers des lésions athérosclérotiques tout en limitant les effets secondaires. Cet analogue est un promédicament qui a été synthétisé à partir du GW3965 et dont la structure chimique permet d'une part, son encapsulation efficace dans le cœur de la micelle et, d'autre part, la libération localisée du principe actif "vrai" sous l'action d'estérases. Ils montrent, dans un modèle murin, que les micelles chargées en promédicament présentent une pharmacocinétique et une biodistribution favorables vers la plaque d'athérome. Ils observent également une régulation à la hausse de l'expression des promoteurs d'efflux du cholestérol, sans altérer le métabolisme des lipides, un effet secondaire classiquement observé avec le GW3965.

Contacts : Edmond Gravel (edmond.gravel@cea.fr) ; Éric Doris (eric.doris@cea.fr) ; Laurent Devel (laurent.devel@cea.fr) ​