Les cinq récepteurs muscariniques de l'acétylcholine (mAChRs) (M1-M5)* possèdent des propriétés physiologiques et régulatrices très importantes. Si les récepteurs M1, M4 et M5 sont principalement exprimés dans les neurones et les cellules gliales du système nerveux central, dans le cœur, l'acétylcholine (ACh) se lie sur les sous-types M2 et M3 et joue un rôle crucial dans le contrôle de l'excitabilité cardiaque via le nerf vagal.
Afin de mieux comprendre la contribution de chaque sous-type de récepteur pour une fonction donnée, les scientifiques sont à la recherche d'outils pharmacologiques sélectifs, capables de ne lier qu'un seul sous-type de récepteur. Les venins de serpent, et ceux de mamba en particulier, contiennent une diversité avérée de toxines interagissant avec les mAChRs M1 et M4. Ces toxines (peptides de 65-66 résidus) appartiennent à la famille structurelle 3FTx (three-finger fold)** et présentent différents profils de sélectivité et modes d'action (antagoniste ou interaction allostérique) sur les mAChRs.
Dans cette étude, les chercheurs ont isolé, identifié, synthétisé et caractérisé pour la première fois une toxine 3FTx à partir de venin de mamba noir, qui ne se lie qu'au récepteur M2***, sans aucune activité sur les 4 autres sous-types de récepteurs muscariniques. Cette toxine, MT9, phylogénétiquement distincte des toxines muscariniques découvertes jusqu'alors, agit comme un antagoniste non compétitif de l'acétylcholine dans des tests d'activation d'artères mésentériques isolées de rat. Ces résultats ont été confirmés sur des artères mammaires humaines.
En conclusion, MT9, première toxine naturelle spécifique du récepteur endothélial M2 entièrement caractérisée, devrait pouvoir se positionner comme un nouveau candidat-médicament pour la prise en charge des maladies cardiovasculaires.
Contact : Nicolas Gilles (nicolas.gilles@cea.fr)
*Au nombre de 5, les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine, un neurotransmetteur, (mAChRs), sont des membres de la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs). Ils contribuent à de multiples fonctions des systèmes nerveux central et périphérique, ainsi qu'à des processus végétatifs.
** Les 3FTx ou toxines « à trois doigts », dont la structure évoque trois doigts dressés, appartiennent à la famille des alpha-neurotoxines, présentes dans le venin de certains serpents.
*** Il est intéressant de noter que, jusqu'à présent, une seule toxine purifiée à partir du venin de mamba vert a été décrite comme interagissant avec le récepteur M2 mais sa caractérisation est restée incomplète.