L'accident vasculaire cérébral est une pathologie vasculaire fréquente, source de handicap et de décès. Le traitement curatif consiste à restaurer au plus vite le flux sanguin dans l'artère occluse pour limiter les séquelles d'un AVC. Depuis quelques années, la thrombectomie mécanique, en association avec un traitement fibrinolytique, permet d'obtenir des taux de recanalisation très significatifs. Toutefois, un patient sur deux traité par cette technique, ne récupérera pas son autonomie. Une stratégie assurant une neuroprotection depuis la phase aiguë de l'accident vasculaire jusqu'à la recanalisation artérielle doit encore être développée pour préserver le tissu cérébral.
Une hyperglycémie à l'admission hospitalière du patient est associée à un mauvais pronostic fonctionnel, malgré le succès de la thrombectomie ultérieure. Ce haut niveau de glucose, pourtant carburant principal du cerveau, a un effet délétère appelé « paradoxe du glucose » dont les mécanismes moléculaires sous-jacents ne sont pas connus avec précision. Une stratégie de neuroprotection fondée sur le contrôle glycémique par l'insulinothérapie en phase aiguë après l'admission du patient n'a pas permis d'obtenir d'amélioration clinique. Considérant que l'analyse du rôle du glucose était uniquement basée sur sa mesure à l'admission, l'équipe TIRO a réalisé une analyse métabolomique du thrombus cérébral afin de tenter d'obtenir des informations de manière originale à partir des cellules emprisonnées dans le caillot au moment de l'occlusion vasculaire.
Les résultats obtenus par machine learning (sparse Partial Least Squares Discriminant Analysis ou sPLS-DA) ont révélé l'importance du niveau de sorbitol dans la discrimination des deux groupes de patients, faisant de ce composé une signature métabolomique fortement corrélée au pronostic fonctionnel. Corroboré par d'autres travaux indiquant qu'un haut niveau de sorbitol est un marqueur persistant de l'hyperglycémie, le taux de sorbitol observé dans cette étude constitue bel et bien un marqueur de la glycémie de cellules piégées dans le thrombus. Les résultats montrent également une variation conjointe des niveaux de glucose et du sorbitol et permettent d'établir, pour la première fois, une forte corrélation entre hyperglycémie lors de l'occlusion artérielle et bon pronostic fonctionnel (Figure).
La signature métabolomique des thrombus cérébraux est corrélée au pronostic fonctionnel. Le graphique de gauche indique les résultats d'une analyse statistique discriminante (sPLS-DA) montrant la corrélation entre les signatures métabolomiques et le pronostic fonctionnel à 3 mois (en rouge, les patients avec un bon pronostic ; en vert, les patients avec un mauvais pronostic). Le graphique de droite (loading plot) révèle l'importance dans la projection (VIP) de m/z correspondant à des métabolites associés à un haut niveau de glucose circulant. © T.Pourcher / CEA
Grâce à cette observation originale, il a été possible d'illustrer l'effet bénéfique attendu du glucose lors d'un AVC. Ce résultat devra être confirmé par des études cliniques plus larges mais laisse déjà entrevoir l'importance de cibler la neuroprotection aiguë dès la phase pré hospitalière.
L'équipe TIRO poursuit sa collaboration avec le Dr Laurent Suissa sur cette thématique de neuroprotection en phase aiguë : une piste possible serait d'administrer des corps cétoniques oraux, fuels accessoires du cerveau, pour pallier à la crise énergétique liée à l'occlusion. La pharmacocinétique et pharmacodynamie cérébrale d'un ester de corps cétoniques oral (2e publication), étudiées par métabolomique, font de cette molécule un candidat neuroprotecteur potentiel en phase aiguë de l'ischémie cérébrale. A suivre…
Contact chercheur : Thierry Pourcher