Les peptides thérapeutiques représentent actuellement environ 10% des médicaments commercialisés, en raison de leur remarquable sélectivité vis-à-vis de la cible, de la grande flexibilité de leur séquence et de leur faible toxicité. Ces peptides étant sensibles à la protéolyse enzymatique, on y introduit des modifications non naturelles afin d'améliorer leur stabilité, leur conformation structurelle et leur biodisponibilité. L'immunogénicité* des peptides thérapeutiques est une question cruciale pour leur développement et leur utilisation sûre chez l'homme. Les anticorps anti-peptides que produisent les patients suite à des injections de peptides thérapeutiques peuvent modifier leur pharmacocinétique, compromettre leur efficacité thérapeutique ou encore provoquer des symptômes auto-immuns ou allergiques. Or, les effets sur l'immunogénicité de la plupart des modifications non naturelles introduites dans les peptides thérapeutiques ont rarement été étudiés.
Dans ce travail, les chercheurs ont évalué les effets de l'introduction de six modifications non naturelles fréquentes dans un peptide test très immunogène (peptide de l'hémagglutinine (HA)** de la grippe) sur sa capacité à déclencher une réponse immunitaire en mesurant la stimulation des lymphocytes T CD4 humains, à l'origine des réponses immunitaires. Ils ont ainsi pu observer l'effet de l'introduction d'acides aminés D (Daa), de l'acide amino isobutyrique (Aib), de la N-méthylation, de la Cα-méthylation, de la réduction de la liaison peptidique et de liaisons peptoïdes dans ce peptide (Figure) et ont montré une large gamme de réponses pour les 69 analogues étudiés, dont beaucoup ont entraîné une perte substantielle de réponse.
Figure: Représentation schématique des modifications introduites dans le peptide de l'hémagglutinine. Une liaison peptidique normale est représentée en référence. R désigne les chaînes latérales des acides aminés impliqués dans la liaison peptidique, tandis que les groupes chimiques colorés en rouge désignent les modifications chimiques introduites à chaque position de la séquence peptidique HA.
© Front. Immunol., 2021 Azam, Mallart, Illiano, Duclos, Prades and Maillère
En analysant de manière exhaustive l'impact de six modifications non naturelles largement utilisées pour concevoir des peptides thérapeutiques sur l'induction d'une réponse immunitaire, les chercheurs ont montré, d'une part, que ces modifications n'entrainaient pas de réponse augmentée et d'autre part, qu'elles diminuaient de manière significative l'activation des lymphocytes T. Ces données fournissent des indices importants sur l'utilisation appropriée des modifications non naturelles pour minimiser l'immunogénicité des peptides thérapeutiques.
Contact chercheur: Bernard Maillère
*Immunogénicité : Une molécule est dite immunogène lorsqu'elle est capable d'induire une réponse immunitaire qui se traduit principalement par l'apparition d'anticorps dirigés contre elle-même.
**HA (hémagglutinine) est une glycoprotéine immunogène présente à la surface du virus de la grippe.