Il existerait plus de 200 000 espèces qui fabriquent un venin pour leur défense ou leur prédation. Les toxines qui entrent dans la composition de ces venins sont des peptides qui agissent sur de très nombreux processus physiologiques. Elles constituent un vivier pour développer de futures molécules à visée thérapeutique (pour soigner les douleurs, le diabète, les allergies…). Vivier d’autant plus important que les récentes avancées méthodologiques d’identifications (omiques) laissent entrevoir un nombre gigantesque de ces molécules : 40 millions alors que seules 5 000 d’entre elles ont été caractérisées sur le plan pharmacologique.
Au début des années 2010, un consortium européen, Venomics, coordonné par le SIMoS et financé par l’Union européenne, s’est créé dans le but non seulement d’étudier l’énorme diversité de ces peptides par le développement des technologies omiques, mais aussi de reproduire cette diversité in vitro en générant de grandes banques de peptides combinatoires synthétiques utilisables dans les programmes de découverte de médicaments.
Par des approches de protéomique et transcriptomique, le consortium a identifié plus de 20 000 séquences de peptides de venin issus de 191 espèces différentes. Dans un deuxième temps, par deux approches complémentaires de production de peptides (synthèse en phase solide et expression recombinante en bactérie), une banque de 3597 toxines a été générée.
Etonnamment, les chercheurs ont montré par criblage que 8 % des toxines de cette banque semblent réguler l’activité du récepteur 4 aux mélanocortines, de la grande famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Le gène MCR4 codant ce récepteur est considéré comme la cause d’obésité monogénique la plus fréquente, ce qui en fait une cible thérapeutique pour soigner certains troubles de l’alimentation. Parmi les 286 toxines de la banque régulatrices de MCR4, les chercheurs ont été intrigués par deux d’entre elles, N-TRTX-Preg1a et N-BUTX-Ptr1a, dont les motifs de cystéine laissaient penser qu’elles seraient des inhibiteurs de canaux ioniques plutôt que de RCPG. Plusieurs tests fonctionnels montrent que ces deux toxines n’affectent pas les canaux ioniques mais qu’elles se lient à quatre récepteurs aux mélanocortines (MC1R, MC3R, MC4R et MC5R) et que, in vitro, elles activent la voie de signalisation de MC1R. La détermination de leurs structures tridimensionnelles montre que ces deux toxines ne ressemblent pas aux agonistes naturels de MC1R et qu’elles constituent de nouveaux groupes structuraux au sein de leurs familles respectives.
Ces travaux publiés dans le Journal of Medicinal Chemistry mettent en lumière l’intérêt d’une banque telle que Venomics pour identifier des ligands de structure et d’activité pharmacologique inhabituelles. De plus, ils ouvrent la voie au développement de nouveaux modulateurs des MCR.
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Nicolas Gilles (nicolas.gilles@cea.fr)