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Modéliser le génome viral de la grippe à une échelle jamais atteinte


Des scientifiques de l'Irig ont observé, avec une résolution de 0,5 nanomètre, les interactions entre le génome du virus de la grippe et les protéines qui lui sont associées. Ils ouvrent ainsi la voie à une meilleure compréhension des mécanismes sous-tendant la réplication de ce virus à haut potentiel pandémique.
Publié le 30 janvier 2024

Chaque année, le virus de la grippe (ou virus influenza) contamine entre 2 et 6 millions de personnes en France. Or des virus influenza très proches de ce virus humain provoquent des épizooties qui menacent la santé humaine de nouvelles formes virales pouvant émerger par franchissement de la barrière inter-espèces. En particulier, l'épizootie d'influenza aviaire qui sévit en Europe depuis octobre 2021 affecte les oiseaux domestiques et sauvages avec une virulence et une contagiosité inédites. Dans ce contexte, l'OMS a placé sous très haute surveillance les différentes souches virales de l'influenza.

Plus en amont, des scientifiques de l'Irig cherchent à élucider les mécanismes moléculaires permettant au virus grippal de muter ou de s'adapter à d'autres espèces.

Le génome de cette famille de virus est composé de huit molécules d'ARN simple brin, recouvertes de multiples copies de nucléoprotéine virale, dont les extrémités interagissent avec une ARN-polymérase (impliquée dans la prolifération virale). Chacun de ces huit ensembles forme un complexe ribonucléoprotéique, à l'architecture extrêmement flexible et dynamique. Jusqu'à présent, les scientifiques extrayaient directement des virus les complexes ribonucléoprotéiques pour les observer par cryo-microscopie électronique mais ils n'avaient pas pu élucider leurs structures détaillées, faute d'une quantité de matière suffisante.

Produire des analogues in vitro

Pour contourner cette difficulté, les chercheurs de l'Irig ont choisi de ne pas recourir aux extraits viraux mais plutôt d'utiliser leur expertise dans l'expression et la purification de nucléoprotéines virales produites in vitro (recombinantes). Ils ont ainsi développé un protocole permettant de former in vitro des analogues des complexes ribonucléoprotéiques, par auto-assemblage de nucléoprotéines et de petites sondes d'ARN. Grâce à cette nouvelle approche, ils ont pu produire assez de matériel biologique pour observer en haute résolution ces complexes.

Disposant d'un très grand jeu de données, ils sont parvenus à reconstituer un premier modèle tridimensionnel à résolution nanométrique qu'ils ont ensuite pu affiner avec une résolution de 0,5 nanomètre (10-9 m).

Avec la reconstruction 3D à haute résolution d'analogues de complexes ribonucléoprotéiques grippaux, les scientifiques peuvent désormais décrire les interactions entre les nucléoprotéines en leur sein. Celles-ci apparaissent très similaires à celles observées dans les structures 3D obtenues précédemment par diffraction des rayons X.

La nouvelle reconstruction à résolution subnanométrique révèle par contre pour la première fois l'agencement de l'ARN dans les complexes. Si l'ARN semble participer à la structuration des complexes ribonucléoprotéiques, il semble coulisser librement à la surface des protéines, sans doute pour faciliter l'accès à l'ARN polymérase et ainsi permettre la réplication du virus.

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