Malgré son éradication grâce à la vaccination, la variole reste une préoccupation importante dans le domaine de la lutte contre le bioterrorisme et les maladies émergentes. D'autres poxvirus peuvent se transmettre à l'homme et la vaccination présente de sérieux effets secondaires ; de plus, des souches de variole demeurent stockées aux Etats-Unis et en Russie. Comprendre le mode de diffusion du virus dans l'organisme et donc sa virulence est nécessaire pour développer des molécules antivirales.
Dans cette étude, le virus de la vaccine a été utilisé comme modèle du virus de la variole. On sait que, dans les cellules, le complexe GARP (Golgi-Associated Retrograde Pathway complex) est un composant essentiel d'une voie de transport rétrograde par lequel des vésicules de transport circulent des endosomes précoces vers le réseau trans-Golgien. Afin de comprendre le rôle du complexe GARP dans la réplication virale, des cellules ont été transfectées avec des si-RNA anti-GARP ou un GARP muté. Il apparait que le recyclage de deux protéines virales nécessaires à la formation des virions à triple enveloppe qui sont les plus virulents et responsables de la dissémination du virus dans l'organisme, est bloqué.
Une approche pharmacologique qui utilise des inhibiteurs spécifiques du transport rétrograde Retro-1, Retro-2 et leurs analogues VP184 et Retro-2.1 a également été menée in vitro et in vivo. Pour rappel, ces molécules, conçues et développées au SCBM et au SIMOPRO, issues d'un crible chimique et d'une optimisation par chimie médicinale, sont capables de bloquer le trafic intracellulaire de la ricine et des toxines de Shiga dans des cellules humaines. De la même façon, ces inhibiteurs du transport rétrograde bloquent la formation des virions à triple enveloppe du virus de la vaccine in vitro. Enfin, Retro-2 réduit les symptômes et stoppe la mortalité chez des souris infectées par la vaccine (figure).Ces résultats, qui montrent l'implication du complexe GARP dans la morphogenèse du virus de la vaccine, ouvrent la voie au développement de nouveaux antiviraux contre les poxvirus et la variole.
Figure : Score clinique et mortalité des souris (n=6) infectées par le virus de la vaccine et traitées avec véhicule seul (orange), Retro-2 à 100 mg/kg en ip 1 jour après et 2 jours après infection (bleu) et Retro-2 à 100 mg/kg en ip 1 jour avant et 1 jour après infection (vert). *p≤0,05 ; **p≤0,01 ; ***p≤0,001.
Ce travail a été financé par le programme interministériel de R&D contre les risques NRBCE (Nucléaire, Radiologique, Biologique, Chimique, Explosifs).