L'hémophilie A (HA) est une maladie hémorragique héréditaire causée par un déficit congénital en facteur VIII (FVIII). Environ 30% des patients HA traités par le FVIII humain recombinant développent des anticorps neutralisant la protéine thérapeutique. De manière surprenante, ces anticorps anti-FVIII sont également retrouvés chez environ 20% des donneurs sains, qui expriment pourtant un niveau normal de FVIII. En 2017, l'équipe de chercheurs avait mesuré des quantités importantes de lymphocytes T conventionnels (Tconvs) spécifiques du FVIII dans le sang périphérique de ces donneurs, expliquant l'existence d'auto-anticorps anti-FVIII circulants.
Sachant que la tolérance aux protéines du « soi » passe par la suppression des lymphocytes Tconvs dans le thymus et le recrutement de lymphocytes T régulateurs (Tregs), qui contribuent à diminuer les réponses auto-immunes potentiellement délétères, l'équipe a recherché la présence de Tregs spécifiques du FVIII dans le sang de donneurs sains. Pour cela, elle a développé une approche innovante basée sur la stimulation hebdomadaire des Tregs polyclonaux par le FVIII recombinant et l'évaluation de leur spécificité par l'analyse de l'expression membranaire d'un marqueur d'activation. Les résultats montrent que les Tregs spécifiques du FVIII sont présents à une fréquence 10 fois inférieure à celle des Tconvs spécifiques chez 11 donneurs sains et leur caractérisation suggère fortement leur origine thymique.
En mettant en évidence pour la première fois la présence de lymphocytes Tregs spécifiques du FVIII humain dans le sang de donneurs sains, cette étude met en lumière l'existence d'un mécanisme de tolérance au FVIII, démontrant également que celui-ci n'est pas « ignoré » par le système immunitaire, même chez des sujets normaux. Des études supplémentaires chez des patients HA devraient permettre de clarifier les mécanismes de tolérance périphérique au FVIII et le rôle des Tregs dans la réduction de l'immunogénicité du FVIII recombinant.
Contact : Catherine Menier (catherine.menier@cea.fr)
Les lymphocytes T sont une catégorie de globules blancs qui jouent un rôle crucial dans la réponse immunitaire (T est l'abréviation de thymus, l'organe dans lequel leur développement s'achève).