​Présente dans les cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique (BHE), la P-glycoprotéine (ou P-gp) y régule l’efflux de nombreux composés endogènes et de médicaments. Suivre l’activité de la P-gp constitue un biomarqueur intéressant du fonctionnement de la BHE humaine.

Que sait-on des performances en situation cliniques des sondes TEP utilisées pour évaluer l'activité de la P-gp ?

Seuls quelques radioligands d’imagerie TEP^[1] sont utilisés comme sondes pour évaluer sélectivement l’activité de la P-gp au niveau de la BHE humaine. Le [¹¹C]vérapamil et le [¹¹C]N-desméthyl-lopéramide sont considérés comme de bons marqueurs de son activité, notamment parce qu’ils permettent d’obtenir un contraste élevé entre les conditions de base, lorsque la P-gp est pleinement fonctionnelle, et une inhibition pharmacologique pour laquelle l'efflux médié par la P-gp est aboli.

Cependant, dans une perspective d’utilisation clinique, il faudrait pouvoir détecter des inhibitions partielles de la P-gp, plus réalistes, que ce soit au cours du vieillissement cérébral, dans certains états pathologiques (maladie d’Alzheimer, épilepsie…) ou encore dans des situations d’interactions médicamenteuses.

Le [¹¹C]métoclopramide a été conçu comme une sonde P-gp alternative pour l'imagerie TEP. Le contraste maximal de signal TEP qu’il permet d’obtenir est plus faible qu’avec le verapamil et le desmethyl-loperamide. Serait-il pour cela moins sensible pour détecter une inhibition partielle de la P-gp ?

Comment comparer leur sensibilité ?

Pour comparer la sensibilité des trois sondes TEP, les chercheurs ont réalisé des essais standardisés d'absorption in vitro, utilisant des cellules exprimant la P-gp humaine, et des expériences TEP in vivo chez le rat avec ces 3 substrats, en l'absence ou en présence de doses croissantes de tariquidar, un puissant inhibiteur de la P-gp.

Les auteurs montrent une différence de sensibilité entre les trois sondes testées pour détecter des changements modérés de la fonction P-gp au niveau de la BHE. Surtout, malgré le fait que le [¹¹C]métoclopramide est un substrat de la P-gp plus faible que le [¹¹C] vérapamil, les deux substrats présentent une sensibilité équivalente.

Préconisations 

Les chercheurs préconisent que le développement futur de substrats radiomarqués pour l'imagerie de la fonction de la P-gp ou d'autres transporteurs d'efflux ABC au niveau de la BHE comprenne également une évaluation dans des conditions d'inhibition partielle du transporteur. Cela améliorerait la compréhension de l'impact d'un déclin modéré de la fonction du transporteur au niveau de la BHE, qui correspond à des situations cliniquement pertinentes.

Contact chercheur Joliot :

Nicolas Tournier nicolas.tournier1@universite-paris-saclay.fr

^[1] Tomographie par émission de positons