Les campagnes de vaccination déployées depuis le début de la pandémie de Covid-19 ont permis de développer une certaine immunité des populations vis-à-vis du virus SARS-CoV-2. Néanmoins, l'efficacité des vaccins peut diminuer au cours du temps et leurs effets peuvent s'estomper avec l'arrivée de nouveaux variants. Il est donc important de continuer à développer de nouvelles thérapies afin de protéger les personnes les plus vulnérables.

En 2021, une équipe de l'Institut Jacob et de l'Institut QIMR Berghofer a mis en évidence que la réplication du virus SARS-CoV-2 dans la cellule est facilité par le transport dans le noyau du récepteur membranaire ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2), c'est-à-dire la protéine membranaire de surface servant d'« amarrage » au virus (via la protéine virale Spike). D'où est venue l'idée de concevoir un peptide capable d'interférer avec l'acheminement d'ACE2 dans le noyau.

Dans la continuité de ces travaux, les chercheurs montrent aujourd'hui qu'un peptide inhibiteur (NACE2i) conçu par les chercheurs australiens permet de cibler le récepteur ACE2 dans le noyau (ACE2n). 

Dans un modèle hamster infecté par le SARS-CoV-2 et traité avec le peptide NACE2i, ils montrent que ce peptide :

• inhibe la réplication du virus SARS-CoV-2,
• prévient l'inflammation dans les poumons induite par les macrophages,
• augmente l'infiltration des cellules NK (Natural Killer) dans les bronchioles.

Pour comprendre les mécanismes en jeu, les scientifiques ont procédé à une analyse transcriptomique de coupes de poumons qui leur a permis de mettre en évidence une signature spécifique, associée à l'infection par le SARS-CoV-2 et au traitement de l'inflammation par NACE2i.

• Le peptide induit une augmentation du recrutement d'une forme méthylée du récepteur ACE2 au niveau des cellules de l'épithélium des bronchioles des hamsters infectés.
• L'augmentation d'une forme acétylée de l'histone H3 H3 (H3K27ac) a également été identifiée.

Le peptide NACE2i agirait donc en reprogrammant sur le plan épigénétique le récepteur ACE2 (ACE2met), désarmant ainsi le virus SARS-Cov-2 et l'empêchant de se répliquer dans la cellule. Le récepteur ACE2 reprogrammé est renvoyé à la surface de la cellule où il agit comme un verrou empêchant ainsi le virus de pénétrer dans la cellule.

Enfin un traitement contre le « Covid long » ?

Ces deux modifications épigénétiques – ainsi qu'une diminution de l'expression de la protéine Spike du virus SARS-CoV-2 – ont également été retrouvées dans les monocytes (globules blancs) de patients infectés en rétablissement et chez les patients vaccinés.

L'ensemble de ces observations révèle la mise en place d'une empreinte épigénétique, associée à une réduction du réservoir viral latent dans les monocytes et les macrophages et à une protection immunitaire accrue contre le SARS-CoV-2.

La forme nucléaire du récepteur ACE2 représente une cible thérapeutique d'intérêt pour la Covid-19 et plus particulièrement les formes de « Covid long » pour lesquelles à ce jour aucun traitement n'existe. 

Les résultats prometteurs obtenus sur les modèles précliniques positionnent le peptide NACE2i comme un adjuvant d'intérêt pour renforcer l'efficacité des vaccins existants contre le SARS-CoV-2, offrant ainsi une protection durable contre le virus et ses variants.