L'hémophilie A est une maladie hémorragique héréditaire qui touche près de 6000 personnes en France. Elle est causée par un déficit congénital en « Facteur VIII » (FVIII). Or environ 30 % des patients traités par le Facteur VIII recombinant (produit par une cellule dont le matériel génétique a été modifié par recombinaison) développent des anticorps neutralisant cette protéine thérapeutique.

De manière surprenante, ces anticorps anti-FVIII sont également retrouvés dans le sang d'environ 20 % des donneurs sains, bien qu'ils expriment des niveaux normaux de FVIII.

Dans une étude précédente, des chercheurs du CEA-Joliot avaient mesuré des quantités importantes de lymphocytes T (appelés ainsi car produits dans le thymus) conventionnels, spécifiques du FVIII, dans le sang de donneurs sains, expliquant la présence d'anticorps anti-FVIII.

Normalement, l'organisme tolère ses propres protéines grâce à l'élimination des les lymphocytes T conventionnels dans le thymus et au recrutement de lymphocytes T régulateurs pour éviter des réponses auto-immunes.

Quelle tolérance au facteur VIII du soi ?

Pour l'explorer, les scientifiques ont recherché la présence de lymphocytes T régulateurs spécifiques du FVIII dans le sang des donneurs sains.

Pour y parvenir, ils ont développé une méthode innovante, utilisant la stimulation hebdomadaire par le FVIII recombinant, afin d'amplifier sélectivement ces lymphocytes en culture à long terme. L'analyse de l'expression membranaire d'un marqueur d'activation leur a permis d'évaluer leur spécificité vis-à-vis du FVIII.

Les résultats montrent que les lymphocytes T régulateurs spécifiques du FVIII sont présents avec une fréquence dix fois inférieure à celle des lymphocytes T conventionnels spécifiques du FVIII chez 11 donneurs sains. En collaboration avec le CEA-Jacob, ces scientifiques ont déterminé les caractéristiques des lymphocytes T régulateurs spécifiques du FVIII, suggérant fortement leur origine thymique.

En mettant en évidence pour la première fois la présence de lymphocytes T régulateurs spécifiques du FVIII dans le sang de donneurs sains, cette étude met en lumière l'existence d'un mécanisme de tolérance au FVIII. Elle montre également que le FVIII n'est pas ignoré par le système immunitaire, même chez des individus sains.

Des études supplémentaires chez des patients souffrant d'hémophilie A devraient permettre de clarifier les mécanismes de tolérance au FVIII et le rôle des lymphocytes T régulateurs dans la réduction de l'immunogénicité du FVIII recombinant.