​Le trouble du déficit en transporteur de la créatine (CTD) est une maladie métabolique rare qui prive le cerveau de créatine. Il se manifeste par un trouble de la sphère de l'autisme, un déficit intellectuel ou un trouble majeur de la communication et du développement, notamment psychomoteur. Nombre d'enfants atteints de CTD sont également affectés par des crises d'épilepsie. Cette pathologie décrite seulement au début des années 2000 est encore largement sous-diagnostiquée. Elle affecte majoritairement les garçons et pourrait représenter 1 à 2 % des retards mentaux d'origine inconnue.

Des chercheurs de l'Institut Joliot ont voulu en savoir plus sur cette pathologie en utilisant deux modèles :

• des souris présentant les caractéristiques cliniques de patients atteints de CTD,
• des organoïdes cérébraux dérivés de cellules de patients atteints de CTD.

Identifier des biomarqueurs chez la souris

Ils ont administré à une partie des souris modèles un candidat médicament (ester-dodécyclique de créatine) qu'ils avaient étudié auparavant. Ils avaient alors démontré qu'il induisait une augmentation du taux de créatine dans le striatum, le cervelet, l'hippocampe et le cortex, ainsi que des marqueurs synaptiques dans les terminaisons neuronales, et améliorait les fonctions cognitives des souris. 

Ils se sont efforcés d'identifier des marqueurs attachés à cet effet thérapeutique.

• Ils ont testé les souris modèles, traitées ou non, en combinant plusieurs tests cognitifs (reconnaissance d'objets, labyrinthe Y, labyrinthe aquatique de Morris).
• Ils ont analysé 4.035 protéines dans quatre régions cérébrales différentes (cervelet, cortex, hippocampe, tronc cérébral) chez 24 animaux.

Les résultats, analysés par bioinformatique intégrative et modélisation statistique, désignent plusieurs protéines clés.

• L'abondance de KIF1A et PLCB1 dans les différentes régions du cerveau est corrélée de manière significative avec l'amélioration des tests cognitifs chez les souris traitées.
• L'identification d'autres protéines suggère que les souris CTD présenteraient aussi des altérations de la migration neuronale ou de la synaptogenèse.

Et dans des organoïdes humains ?

L'extrapolation de ces résultats à l'Homme est cependant délicate, c'est pourquoi il est intéressant de recourir à des organoïdes humains.

• Les scientifiques ont reprogrammé des cellules de peau (fibroblastes) prélevées chez des patients CTD et chez des volontaires sains en cellules souches pluripotentes induites qui ont la capacité de se différencier en n'importe quel type cellulaire du corps humain.
• Ces cellules souches ont ensuite été différenciées en organoïdes cérébraux, constituant une masse de cellules mimant in vitro la structure et les fonctions principales du cerveau humain.
• Après avoir vérifié que les organoïdes CTD ont bien une concentration réduite en créatine, les chercheurs ont comparé les protéomes des organoïdes sains et CTD.

Cette étude révèle aussi un déficit de neurogenèse et de synaptogenèse, qui deviennent donc de futures cibles thérapeutiques potentielles.  Le réseau de signalisation altéré présente des similitudes avec d'autres neuropathologies, à l'instar des troubles du spectre autistique, du syndrome de Down et du syndrome de l'X fragile.