​Malgré son éradication grâce à la vaccination, la variole reste une préoccupation importante dans le domaine de la lutte contre le bioterrorisme et les maladies émergentes. D'autres virus de la même famille, les poxvirus, peuvent se transmettre à l'homme et la vaccination présente de sérieux effets secondaires. En outre, des souches de variole demeurent stockées aux Etats-Unis et en Russie. Comprendre le mode de diffusion du virus dans l'organisme et donc sa virulence est nécessaire pour développer des molécules antivirales.

Les chercheurs du CEA-Ibitecs et leurs partenaires de l'Université d'Edimbourg ont étudié certains acteurs de la réplication virale impliqués dans l'entrée de protéines au sein des cellules et leur transport via des vésicules. Ils ont centré leur attention sur le complexe GARP[1], un composant essentiel d'une voie par laquelle ces vésicules circulent de la membrane cellulaire vers l'appareil de Golgi, où les protéines sont modifiées. Quel est son rôle dans la réplication virale ?

Dans cette étude, le virus de la vaccine a été utilisé comme modèle du virus de la variole. Les biologistes ont provoqué le dysfonctionnement du complexe GARP avec des Si-ARNs afin de décrypter son rôle. Sans un complexe GARP opérationnel, il s'avère que le recyclage de deux protéines virales nécessaires à la formation des virions à triple enveloppe qui sont les plus virulents et responsables de la dissémination du virus dans l'organisme est bloqué.

Par ailleurs, les chercheurs ont testé l'importance de GARP dans la réplication virale en utilisant des rétro-molécules découvertes par leur laboratoire, qui inhibent le transport par vésicules et empêchent donc aussi GARP de fonctionner. Il s'agit de Retro-1 et Retro-2, testées in vitro et dans un modèle de souris. De la même façon, ces inhibiteurs du transport bloquent la formation des virions à triple enveloppe du virus de la vaccine in vitro. Enfin, Retro-2 réduit les symptômes et stoppe la mortalité chez des souris infectées par la vaccine. Retro-2 avait déjà fait ses preuves pour lutter contre la ricine et des toxines de Shiga dans des cellules humaines et dans des modèles d'intoxication chez la souris.

Ces résultats, qui montrent l'implication du complexe GARP dans la morphogenèse du virus de la vaccine, ouvrent la voie au développement de nouveaux antiviraux contre les poxvirus et la variole.

Ce travail a été financé par le programme interministériel de R&D contre les risques NRBCE  (Nucléaire, Radiologique, Biologique, Chimique, Explosifs).

[1] Golgi-Associated Retrograde Pathway complex