Le carcinome rénal à cellules claires (cRCC) représente 70 à 80 % des cancers du rein de l'adulte. Il se caractérise par un mauvais pronostic dû à la présence de métastases ganglionnaires précoces.
La majorité des thérapies ciblant le cRCC sont basées sur l'administration en première ligne d'anticorps neutralisant le VEGF-A, comme le Bevacizumab. Ce facteur pro-angiogénique permet le développement de vaisseaux sanguins au voisinage des tumeurs pour les alimenter en oxygène. Le neutraliser permettrait de bloquer la néo-angiogenèse tumorale et limiter le développement des métastases et la croissance tumorale. Cependant, les résultats escomptés n'ont pas été obtenus pour la majorité des patients traités.
Des chercheurs du CEA-Jacob, en collaboration avec l'Université de la Plata (Argentine) proposent une nouvelle piste.
Au cours des dernières années, les immunothérapies ciblant les points de contrôle immunitaires (« checkpoints » immunitaires), tels que CTLA-4 et PDL-1, ont également vu le jour. Les « checkpoints » immunitaires (CI) sont cruciaux pour le maintien de la tolérance du soi et pour la modulation des réponses immunitaires afin de minimiser les lésions tissulaires. Les cellules tumorales peuvent réguler à la hausse les CI et échapper ainsi à leur destruction par le système immunitaire.
Les thérapies « anti-checkpoints », ayant pour rôle de renverser l'immunosuppression induite par la tumeur, se sont avérées cliniquement efficaces pour rétablir la fonction immunitaire. Cependant, le traitement est actif pour un nombre réduit des patients. Ainsi, identifier de nouveaux CI ou combiner différents traitements anti-checkpoints, permettrait d'améliorer le succès de l'immunothérapie anticancéreuse.
Parmi les checkpoints décrits dans la littérature, la molécule HLA-G n'a pas été encore utilisée comme cible thérapeutique. La molécule HLA-G a d'abord été décrite comme jouant un rôle majeur dans la tolérance fœto-maternelle et la transplantation tissulaire. À l'heure actuelle, le point de contrôle HLA-G a été trouvé dans la plupart des tumeurs analysées. En particulier, une incidence élevée d'expression de HLA-G a été rapportée dans le cRCC. HLA-G a un effet inhibiteur plus large que tout autre point de contrôle car il peut bloquer toutes les étapes des réponses anti-tumorales en agissant sur la plupart des cellules immunitaires. Parmi les récepteurs liant HLA-G, ILT4 est exprimé dans certaines types de cancers où il participe à la progression tumorale et au développement des métastases.
C'est dans ce contexte que les scientifiques ont étudié l'angiogenèse tumorale dans des échantillons de tumeurs de cRCC pour analyser la corrélation entre l'expression du VEGF et le checkpoint immunitaire HLA-G/ILT4.
Leurs résultats montrent que les tumeurs hautement vascularisées des patients atteints de cRCC expriment des niveaux élevés de VEGF et de HLA-G. ILT4, l'un des récepteurs HLA-G, a été détecté sur les macrophages entourant les cellules tumorales, suggérant la création d'un microenvironnement immunotolérant qui pourrait favoriser la tumorigenèse.
Ainsi, le développement de combinaisons thérapeutiques associant le Bevacizumab à un anticorps anti-HLA-G serait la nouvelle direction à tenter à l'avenir pour améliorer l'efficacité des traitements pour les patients atteints de cRCC en empêchant la progression de la tumeur et des métastases.