Les cyclodipeptides et leurs dérivés sont naturellement produits par des bactéries, des champignons, des plantes ou des animaux. Si leurs fonctions au sein de ces organismes sont pour la plupart inconnues, certaines de leurs propriétés biologiques (antibactérienne, antivirale, anticancéreuse…) rendent ces molécules très intéressantes pour la pharmacopée. Des efforts sont déployés pour les produire et enrichir le catalogue avec des dérivés non naturels via notamment des approches de biologie de synthèse.
Des chercheurs du CEA-Joliot ont largement contribué à la compréhension de la biosynthèse des cyclodipeptides et leurs dérivés, avec notamment la mise à jour d’une voie originale présente essentiellement chez les bactéries. Dans cette voie de biosynthèse, les cyclodipeptides sont modifiés par d’autres enzymes qui ajoutent des fonctionnalités souvent responsables de propriétés biologiques remarquables.
Forts de cette connaissance des voies naturelles de biosynthèse des cyclodipeptides et de leurs dérivés, les scientifiques ont évalué la possibilité de synthétiser des cyclodipeptides naturels ou non par des approches de biologie de synthèse. Ils se sont concentrés sur un sous-ensemble de cette famille de composés contenant de nombreuses molécules bioactives, pour la plupart synthétisées par des champignons. Cependant, leur production est non maîtrisée et donne de mauvais rendements. Pour les biosynthétiser, les chercheurs ont choisi d’utiliser la bactérie Escherichia coli, véritable usine de laboratoire pour la production de molécules. En modifiant plusieurs gènes et testant différentes combinaisons dans cette bactérie, ils ont ainsi réussi à produire efficacement des dérivés indoliques prénylés dont la structure a été déterminée par spectroscopie RMN.
Ces travaux montrent pour la première fois qu’il est possible de biosynthétiser des dicétopipérazines indoliques prénylées en utilisant des bactéries E. coli, et d’en améliorer le rendement. En plus de pouvoir s’étendre à l’utilisation d’autres enzymes, la méthode présente l’avantage de pouvoir récupérer facilement les molécules produites directement depuis le surnageant de la culture bactérienne. Cette stratégie est très prometteuse pour la découverte en général de nouveaux composés bioactifs.
Ces travaux sont issus d’une collaboration du CEA avec le CNRS, l’Université Paris-Sud et Sorbonne Université.