La thérapie génique est une technique médicale de choix pour traiter les maladies génétiques « à la racine », donc de façon définitive. Des équipes de la DRF sont déjà parvenues à des résultats spectaculaires, notamment pour
traiter la drépanocytose. «
Plus d’un quart des thérapies mises au point actuellement utilisent un adénovirus comme véhicule, afin d’amener le gène correcteur au sein des cellules malades », explique Pascal Fender, chercheur à l’IBS. Ces virus sont bénins chez les individus sains, mais peuvent causer des pathologies chez des personnes immunodéprimées[1]. En thérapie génique, ils sont délestés de leur pouvoir pathogène pour devenir un outil intelligent. «
Les adénovirus sont d’autant plus intelligents qu’ils peuvent aussi être utilisés, non seulement comme convoyeurs de médicaments en traversant la membrane de la cellule, mais aussi en tant que tel pour détruire les cellules tumorales », ajoute le scientifique. Comment est-ce possible ? «
Ils s’agit de virus oncolytiques, à savoir des virus qui se multiplient spécifiquement dans les cellules tumorales.»
Depuis plusieurs années, Pascal Fender et son équipe travaillent avec une équipe américaine de Seattle (Pr Lieber) afin de mieux connaitre les mécanismes liés aux performances des adénovirus. Ils ont tout d’abord identifié le récepteur cellulaire pour plusieurs adénovirus, à savoir la porte d’entrée de la cellule utilisée par ces virus : « le premier paramètre que l’on essaie de contrôler », précise le chercheur. Il s’avère que lorsque l’adénovirus entre en contact avec ce récepteur, dénommé DSG2, la cellule expose de nouveaux récepteurs reconnus par des agents anti-cancéreux déjà approuvés en oncologie, des anticorps monoclonaux thérapeutiques ! Ainsi, les adénovirus peuvent augmenter l’efficacité de traitements. Des essais de phase 2 sont en cours aux Etats-Unis pour valider l’utilisation d’un adénovirus comme adjuvant.
La collaboration franco-américaine ne s’arrête pas là. Dans une publication récente, les chercheurs de l’IBS expliquent comment le récepteur DGS2 interagit avec la cellule. « Nous avons cartographié avec Emilie Vassal-Stermann le récepteur par des méthodes biochimiques, notamment la chromatographie, et montré qu’il y a quatre domaines structuraux dans la partie externe du récepteur (celle qui « voit » le virus), explique Pascal Fender. Ensuite, nous avons montré que seuls deux d’entre eux, EC2 et EC3, entrent en interaction avec le virus, contrairement à ce qui était admis dans la communauté scientifique. Et nous sommes actuellement en train de déterminer leur structure par cryomicroscopie électronique, en collaboration avec l’équipe de Guy Schoehn, à l’IBS. »
Ces travaux permettront de voir à l’échelle atomique quels acides aminés du virus sont impliqués dans l’interaction avec le récepteur et quelles modifications sont envisageables afin de piloter cette interaction.
Une protéine du virus, appelée la fibre, reconnait la desmogléine 2 (DSG2) à la surface des cellules. L’ectodomaine de ce récepteur est composé de quatre domaines cadhérines EC1 à EC4. Les adénovirus comme l’Ad3 utilisent les domaines EC2 et EC3 de ce récepteur pour se fixer. © CEA
[1] Plusieurs pathologies pulmonaires sont observées ainsi que des conjonctivites ou des gastro-entérites.