​La mucoviscidose touche une personne sur 4500 en France. Cette maladie génétique incurable se traduit, entre autres, par une obstruction chronique des bronches. Cette atteinte pulmonaire, favorisant la colonisation bactérienne et l’inflammation, constitue la principale cause de morbidité et de mortalité chez les patients. En cause : des mutations du gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), qui code une protéine essentielle pour le transport des fluides et des électrolytes à travers l’épithélium¹. La mutation la plus fréquente entraîne la synthèse d’une protéine CFTR mal repliée dans l’espace, et rapidement éliminée par une voie de dégradation enzymatique dite ERAD (Endoplasmic Reticulum Associated Degradation).

Au cours des dernières années, des petites molécules, appelées « correcteurs », ont été développées dans le but de compenser le défaut de conformation en se liant à la protéine anormale. Cette stratégie ne donne cependant pas de résultats cliniques satisfaisants. D’où la mise en place d’une stratégie alternative consistant à bloquer la dégradation de la protéine mutée avant d’ajouter les correcteurs, pour bénéficier d’un effet de synergie. Des inhibiteurs chimiques spécifiques de RNF5, une enzyme clé de ce processus, ont été récemment développés. L’inhibition de RNF5 ne parvient toutefois pas à bloquer totalement la voie ERAD.

« Nous avons donc postulé l’existence d’une autre enzyme assumant la même fonction, et l’avons recherchée par homologie de séquence » explique Agnès Delaunay-Moisan, du CEA-IBITECS. L’équipe a ainsi découvert une nouvelle enzyme, appelée RNF185. Elle a ensuite montré in vitro que le blocage simultané de RNF5 et RNF185, par des ARN interférents, supprime effectivement la dégradation de la CFTR mutée. Celle-ci s’accumule sous forme soluble, donc sensible aux correcteurs.

En collaboration avec le laboratoire ayant créée les inhibiteurs de RNF5, l’équipe de Saclay développe actuellement des inhibiteurs chimiques de « son » enzyme, afin de poursuivre in vivo l’évaluation de cette stratégie.

1. Épithélium : tissu de revêtement (assumant parfois aussi une fonction glandulaire). Les muqueuses sont des épithéliums.