Les rayonnements ionisants peuvent générer de multiples cassures de l’ADN dans une même cellule, et provoquer la formation de réarrangements chromosomiques, en particulier des chromosomes dicentriques (à deux centromères) très instables. Notre radiorésistance est en partie liée à notre capacité à tolérer ces réarrangements toxiques.
L'oncogenèse humaine est un autre processus où la formation de chromosomes dicentriques est prédominante. En effet, dans les cellules pré-tumorales, un raccourcissement important des extrémités des chromosomes (les télomères) entraîne de fréquentes fusions entre chromosomes. Cela conduit à une grande instabilité du génome d'où émergent des cellules malignes dotées de mutations qui leur permettent d’échapper aux contrôles protégeant du cancer.
Les chromosomes dicentriques sont instables car ils cassent fréquemment au cours des divisions des cellules par un mécanisme mal connu.
C’est ce mécanisme que les chercheurs de l’IRCM ont cherché à élucider.
Ils ont pour cela exploré, dans le modèle de levure Saccharomyces cerevisiae, comment les chromosomes dicentriques issus de fusions de télomères cassent préférentiellement aux sites de fusion. Ce processus de cassure permet ainsi la restauration un caryotype normal, protégeant les chromosomes des conséquences néfastes des fusions accidentelles.
Par des techniques d’ingénierie moléculaire et génétique et de vidéo-microscopie, ils ont réussi à identifier les déterminants et acteurs de cette voie de secours protégeant les chromosomes :
- La protéine Rap1 qui se fixe aux télomères et qui forme ainsi un « point chaud » de cassure,
- Le repliement des chromosomes par un moteur moléculaire appelé Condensine capable de relocaliser rapidement les centromères des chromosomes avant leur cassure
- Et enfin lors de l’abscission (dernière étape de la division cellulaire), le phénomène physique de septation (séparation par la paroi cellulaire) entrainant la cassure de l’ADN.
À plus long terme, la connaissance précise des mécanismes mobilisés par l’instabilité des chromosomes dicentriques permettra de mieux comprendre une cause première de la radiosensibilité des cellules et de la mutagénèse à l’origine de nombreux cancers, étape essentielle au développement de nouvelles approches thérapeutiques.