L'efficacité de certaines molécules thérapeutiques peut être dégradée par l'environnement physico-chimique in vivo où elles sont instables, peu solubles, trop vite métabolisées ou encore, mal distribuées dans l'organisme.
Une solution consiste à administrer ces molécules sous une forme chimique différente, appelée promédicament, et à utiliser l'environnement des cellules pathologiques (variation de pH ou de potentiel redox, présence d'une enzyme surexprimée, etc.) pour libérer la forme active des molécules à l'endroit voulu. Mais souvent, tissus sains et pathologiques sont peu différenciés et l'activation du promédicament n'est pas suffisamment sélective.
Depuis une dizaine d'années, la stratégie click-and-release constitue une alternative prometteuse (Le prix Nobel de chimie 2022 décrypté par Frédéric Taran). Elle repose sur l'ajout d'un groupe chimique – compatible avec le milieu biologique et n'affectant pas le fonctionnement biologique de la cellule (bio-orthogonal) – sur le site actif de la molécule thérapeutique, dont l'activité se trouve inhibée. Celle-ci n'est restaurée qu'en présence d'une molécule, elle aussi bio-orthogonale, qui réagit avec la molécule et libère son site actif.
Des chercheurs du CEA-Joliot décrivent une méthodologie qui pourrait être utilisée pour l'activation bio-orthogonale de promédicaments contenant une fonction amide terminale.
En effet, ils montrent qu'une réaction bio-orthogonale click-and-release décrite par eux pour la première fois en 2017 (Lier et libérer sélectivement des molécules dans les milieux biologiques) est accélérée par la chloration sélective d'un des réactifs, des iminosydnones devenant chloriminosydnones.
Grâce à leur cœur mésoionique, les chloriminosydnones, sont en effet capables de réagir rapidement dans les milieux biologiques avec des alcynes cycliques pour :
- se lier à un partenaire (click),
- s'en séparer (release).
De plus, les chloroiminosydnones apparaissent intéressants pour masquer transitoirement des médicaments contenant des fonctions terminales amide, urée ou sulfonamide. Ces composés pourraient être utilisés à l'avenir comme un lien clivable entre un médicament et un anticorps pour des thérapies ciblées à l'aide d'anticorps.