Alors que les vaccins ciblent l'entrée du virus dans la cellule via la protéine Spike, il serait intéressant de cibler la machinerie de réplication du virus pour traiter les personnes déjà infectées.
C'est pourquoi des chercheurs du CEA-Irig (Institut de biologie structurale à Grenoble) ont choisi d'étudier la nucléoprotéine N du SARS-CoV-2, une des protéines les plus abondantes du virus. Celle-ci remplit plusieurs fonctions vitales :
- elle protège le génome viral contre le système immunitaire intracellulaire de l'hôte ;
- elle est une composante majeure du complexe de réplication-transcription du virus.
Cette cible naturelle pour développer un traitement antiviral possède de longues régions désordonnées qui lui confèrent une très grande flexibilité – la clé de son action biochimique – mais qui rendent aussi son étude extrêmement délicate. Pour cette raison, la protéine reste peu caractérisée hors de ses domaines structurés.
Les biologistes de l'IBS – experts de la spectroscopie RMN (résonance magnétique nucléaire) qui leur donne accès à une résolution atomique – sont parvenus à :
- déterminer la structure et la dynamique de la protéine N,
- décrire son interaction avec la protéine virale nsp3a.
Les chercheurs de l'IBS – experts de la spectroscopie RMN (résonance magnétique nucléaire) qui leur donne accès à une résolution atomique, même dans le cas de systèmes très dynamiques – sont parvenus à décrire :
- la structure et la dynamique de N en présence des domaines désordonnées.
- son interaction avec la protéine virale nsp3a.
Or cette interaction, qui positionne la protéine N sur le site de production du génome viral, est indispensable à la réplication du virus. Elle met en jeu deux « motifs linéaires » du domaine désordonné central de N, qui viennent envelopper la protéine nsp3a en repliant le domaine désordonné autour du partenaire. Il en résulte un effondrement substantiel du volume de N. Les deux protéines forment alors un assemblage moléculaire très compact qui peut réguler l'interaction essentielle de N avec l'ARN viral.
Ce travail éclaire le mécanisme de réplication du virus et ouvre la voie au développement de nouvelles stratégies contre la Covid-19, par exemple par inhibition de cette interaction importante pour la réplication virale.
