Depuis 2019, des chimistes de Joliot développent de nouvelles stratégies de marquage de médicaments, plus simples, rapides et efficaces, grâce à un échange isotopique dynamique du carbone. Ce concept permet, dans une même réaction, la rupture d'une liaison 12C-12C et la formation d'une nouvelle liaison 12C-14C (14C = carbone 14 radioactif) qui préserve la structure originelle du médicament.
Jusqu'à présent, l'échange isotopique utilisait le dioxyde de carbone (14CO2) comme source de carbone 14. Plusieurs approches complémentaires ont été développées par les chercheurs de Joliot :
- par catalyse au cuivre,
- par simple chauffage thermique, sans catalyseur,
- par voie photochimique, à l'aide d'un catalyseur organique activé par une lumière bleue.
Afin de repousser les limites de l'échange isotopique et d'augmenter sa versatilité, ils ont exploré l'activation de liaisons chimiques carbone-cyanure (12C-12CN). Un défi car elles sont réputées très stables.
Les molécules organiques contenant un groupe cyanure (nitriles) sont des intermédiaires de synthèse polyvalents, précurseurs des amines, des acides carboxyliques, des carboxamides, des aldéhydes, des cétones et des alcools. Outre sa malléabilité en tant que groupe fonctionnel, le groupe cyanure est présent sur un certain nombre de produits naturels et pharmaceutiques, représentant ainsi un élément architectural précieux et polyvalent pour le marquage.
Les chercheurs proposent un radiomarquage utilisant l'incorporation réversible d'un groupe cyanure marqué au carbone 14 (14CN) dans les produits pharmaceutiques, catalysée par des métaux de transition. Grâce à un catalyseur au nickel et en présence de ligands de type phosphine (PMe3) qui stabilisent le métal et le maintiennent actif, les chercheurs démontrent non seulement qu'il est possible d'activer cette liaison particulièrement stable, mais aussi qu'en présence d'une source appropriée de carbone 14 tel que Zn(14CN)2 il est possible de substituer 14CN à 12CN. De plus, le composé solide Zn(14CN)2 présente l'avantage d'être plus facile à manipuler que le dioxyde de carbone gazeux.
Ce travail constitue la première preuve de concept d'un échange isotopique de nitriles. Le mécanisme de la réaction a pu être élucidé et la méthode a d'ores et déjà été utilisée pour le marquage par le 14C d'une dizaine de molécules bioactives, tels que des médicaments et des produits phytosanitaires. Un transfert de technologie est en cours avec Sanofi pour une molécule d'intérêt en développement par le géant pharmaceutique français.
Ces travaux ont été financés dans le cadre de l'ERC Consolidator Grant FASTLabEX et du projet européen FET-OPEN FLIX coordonné par le CEA.