​Les collagénases peuvent cliver le collagène fibrillaire, « ciment » de l’organisme. Ces enzymes participent ainsi au remodelage tissulaire, un processus normal (croissance, cicatrisation) qui peut aussi intervenir lors de pathologies comme les tumeurs, l’arthrose ou les anévrismes. Un laboratoire du CEA-IBITECS recherche donc des inhibiteurs sélectifs des collagénases (et en général des métalloprotéinases matricielles, ou MMP). Pour cela, il faut déterminer leur structure tridimensionnelle et comprendre le mécanisme de leur interaction avec leur substrat. Un exercice difficile car le collagène, triple hélice protéique, doit être «débobiné» pour que le site actif puisse cliver un des trois brins. Cela requiert l’intervention d’un autre domaine de l’enzyme qui déstabilise localement l’hélice. Ce processus est encore très mal connu.

L’équipe a cristallisé intégralement un mutant inactif (mais de structure identique à celle de la forme active) de la collagénase MMP-13. De manière aussi heureuse qu’inattendue, un peptide issu de la préparation de l’enzyme, et assez long pour se positionner de manière réaliste, s’est glissé dans le site actif. Les chercheurs ont donc pu déterminer non seulement la structure intégrale de l’enzyme mais aussi le positionnement de son substrat dans le domaine catalytique (une information que les inhibiteurs existants n’exploitent pas). Entre autres renseignements précieux, il semble que des régions voisines du site actif aident au positionnement du peptide à cliver. L’équipe va maintenant construire des modèles informatiques du clivage du collagène par cette protéase.