La toxine botulique est sécrétée par la bactérie Clostridium botulinum, responsable notamment du botulisme1. Elle détient des propriétés neurotoxiques inégalées. Cette toxine empêche l’action d’un neurotransmetteur (acétylcholine) entraînant une paralysie locomotrice et cardiaque. Il n’existe pas, à ce jour, d’inhibiteurs puissants du site actif de la toxine botulique de type A.
Une des difficultés des scientifiques réside dans la difficulté à bloquer ce site actif doué d’une grande flexibilité. Néanmoins, une équipe du CEA-IBITECS démontre qu’un résidu cystéine présent dans ce site actif et peu accessible au solvant, peut être modifié chimiquement par de petits composés électrophiles2. L’activité de la toxine est alors bloquée. La résolution de la structure cristallographique de ces complexes formés par la cystéine reliée aux composés électrophiles fournit une bonne base structurale pour développer des inhibiteurs robustes. Ce travail permettrait également d’ouvrir des pistes thérapeutiques pour d’autres pathogènes majeurs tels la peste et le choléra, dont les sites actifs présentent le même résidu cystéine.
Détail du site actif de la toxine botulique de type A résolu par cristallographie avec l’atome de zinc et les résidus ligands du zinc. La Cys165 est modifiée par un composé électrophile.
- Le botulisme est une maladie rare mais mortelle si le patient n’est pas rapidement traité. La majorité des cas correspondent à des intoxications alimentaires par des aliments conservés n’ayant pas subi de processus poussé de stérilisation.
- Composé chimique déficient en électrons