Mécanismes de Régulation de l'Expression de la Molécule HLA-G
L'équipe étudie les mécanismes de régulation de l’expression du checkpoint immunitaire HLA-G en situation normale et pathologique, principalement en cancérologie (échappement tumoral) et transplantation (maintien du greffon). L’objectif étant d’une part d’apporter des outils permettant de moduler son expression en fonction du contexte pathologique et d’autre part d’identifier des marqueurs pronostiques de l’évolution des patients.
L'équipe a initialement établi que l'expression de HLA-G est contrôlée au niveau transcriptionnel par un promoteur atypique en comparaison aux gènes HLA de classe I classiques, mais aussi au niveau post-transcriptionnel incluant épissage alternatif, stabilité du messager, traduction et transport de la protéine à la surface cellulaire. Quatre volets sont explorés d’un point de vue fondamental : (i) l'influence des mécanismes épigénétiques (ii) l'identification de la machinerie transcriptionnelle (iii) l'effet de facteurs micro-environnementaux et (iv) l'impact du polymorphisme du gène. Sont également étudiés les mécanismes conduisant à l’hétérogénéité inter- et intra-tumorale de l’expression de HLA-G et du checkpoint immunitaire PD-L1 dans le carcinome rénal à cellules claires.
L'équipe a été coordinatrice de plusieurs projets collaboratifs avec le Brésil (Programmes CAPES-COFECUB, Ciênca sem fronteiras, Sorbonne Paris Cité et ANRS). Le laboratoire partenaire, situé à la faculté de Médecine de Ribeirão Preto, est rattaché à l'Université de São Paulo.
Principales contributions :
Identification de médiateurs de la régulation de l'expression de HLA-G (IL-10, TNF-alpha, interférons, glucocorticoïdes, hypoxie, AIRE) et leurs cibles.
- Caractérisation de mécanismes de répression du gène HLA-G : méthylation de l'ADN, modifications des histones et facteur RREB1.
- Démonstration de l'impact du polymorphisme des régions 5' et 3' non traduites sur l'expression du gène HLA-G in vitro et in vivo.
- Identification de nouveaux allèles HLA-G et d'allèles associés à la pré-éclampsie, au paludisme et à l’infection HCV/HIV.
- Etude multicentrique de l'expression de HLA-G dans le glioblastome et son impact sur la survie des patients.