Une région du 17ème chromosome humain est amplifiée1 dans près de 40% des cancers du sein. Elle comporte, entre autres, un gène appelé TRIM37. Une équipe du CEA-IRCM, en collaboration avec des laboratoires américains, a caractérisé la protéine qu’il code, TRIM37. Elle avait déjà montré2 que cette molécule intervient dans l’inhibition d’un gène suppresseur de tumeurs. Les chercheurs ont avancé l’hypothèse, basée sur une particularité de sa structure, qu’il s’agit d’une ubiquitine ligase. Ce type d’enzyme fixe de l’ubiquitine3 sur des protéines, induisant ainsi la modification de ces dernières.
Testant leur hypothèse in vitro, les chercheurs ont d’abord montré que TRIM37 est bel et bien une ubiquitine ligase, dirigée contre l’histone4 H2A, et qu’elle est surexprimée dans des lignées de cellules de cancer du sein. Ils ont également mis en évidence qu’en provoquant la modification de H2A, TRIM37 entraîne l’inhibition de gènes suppresseurs de tumeur. À titre de confirmation, ils ont ensuite constaté que des cellules normales sur-exprimant TRIM37 (grâce à un vecteur génique) induisent des tumeurs lorsqu’elles sont greffées à un rongeur modèle et, au contraire, que des cellules tumorigènes perdent ce caractère si elles sont privées de leur TRIM37 (par inhibition du gène). Enfin, analysant une banque de plusieurs centaines de biopsies de cancers humains, ils ont relevé une corrélation entre le niveau de TRIM37 et l’inhibition des gènes cibles dans les cellules tumorales.
Au final, l’équipe a donc découvert et caractérisé un acteur important de la transformation cancéreuse des cellules du sein (TRIM37), démontré son mécanisme d’action (ubiquitination de H2A) et identifié ses cibles (promoteurs de gènes suppresseurs de tumeurs). Et incidemment révélé une piste pour d’éventuelles thérapies médicamenteuses ou géniques.
- Répétée plusieurs fois dans le chromosome à la suite d’erreurs lors de la division cellulaire
- Résultat publié dans Nature en 2007
- L’ubiquitine est une sorte d’étiquette induisant la dégradation de la protéine qu’elle marque
- Les histones sont des protéines associées à l’ADN dans les chromosomes