L'hépatite E est une inflammation du foie provoquée par le virus de l'hépatite E (VHE). Chaque année, il y aurait dans le monde 20 millions d'infections par le VHE et 3,3 millions de cas symptomatiques d'hépatite E. Si cette maladie guérit spontanément le plus souvent, elle devient chronique chez la majorité des personnes immunodéprimées et évolue parfois vers une insuffisance hépatique aiguë, avec un risque accru chez les femmes enceintes. Actuellement, il n'existe pas de traitement spécifique, si ce n'est l'antiviral ribavirine qui peut être prescrit aux personnes immunodéprimées mais non aux femmes enceintes en raison de ses effets tératogènes.

D'où l'importance de pouvoir caractériser plus finement le cycle de vie de ce virus afin de développer des antiviraux voire des vaccins. C'est tout l'enjeu d'une étude au CEA-Joliot (I2BC) qui a eu recours à l'intelligence artificielle, celle du programme AlphaFold développé par l'entreprise anglaise DeepMind. Objectif : élucider la structure tridimensionnelle de « pORF1 », une protéine de 1700 résidus qui joue un rôle clé dans la réplication du virus via la synthèse de nouveaux ARN (génomes) du VHE dans les cellules infectées.

Un domaine multifonctionnel dans la structure tridimensionnelle

Cette polyprotéine compte cinq domaines. Jusqu'à présent, la communauté considérait deux domaines distincts à l'extrémité « N-terminale » pORF1 : un domaine « méthyltransférase » ayant pour fonction de modifier une extrémité des nouveaux ARN, en les dotant d'une coiffe ; et un domaine « Y » permettant l'interaction du virus avec les menbranes des cellules ainsi que leur déformation. Grâce à AlphaFold, les chercheurs ont développé le modèle atomique de pORF1 en entier, et découvert que ces deux domaines ne forment qu'un seul et même appelé « MetY » qui combine les deux fonctions. De plus, ils suggèrent que ce domaine s'assemble en dodécamère, c'est-à-dire en douze sous-unités. « MetY formerait un pore membranaire qui combinerait l'acquisition de la coiffe par les ARN nouvellement synthétisés et leur translocation du compartiment membranaire de réplication vers le cytosol de la cellule » indiquent Sonia Fieulaine, Thibault Tubiana et Stéphane Bressanelli. Leurs travaux pourraient conduire à l'identification de cibles moléculaires pour de futurs antiviraux contre le VHE.