Durant la méiose, la recombinaison génétique entre chromosomes homologues contribue au brassage génétique. Elle met en œuvre des mécanismes fins de cassures et de réparations des molécules d'ADN qui se sont conservés au cours de l'évolution et sont observés chez la levure comme chez l'Homme. Un des mécanismes essentiels pour une séparation correcte des chromosomes dans les gamètes est la formation de « nœuds » (jonctions de Holliday) entre les chromosomes (enjambements). Le moindre échec entraîne une anomalie chromosomique des gamètes (trisomie, syndrome de Turner, stérilité).

Le complexe Mlh1-Mlh3 est un facteur de réparation des défauts d'appariement de l'ADN. Il est capable de couper une molécule d'ADN entre deux nucléotides successifs (activité endonucléase). Il se distingue cependant des autres facteurs par sa capacité à agir au cours de la méiose, au niveau des jonctions de Holliday.

Or un autre complexe, Mlh1-Pms1, qui est le facteur principal de réparation des mésappariements d'ADN, possède de nombreuses similitudes structurales avec Mlh1-Mlh3. Par exemple, il se forme par l'interaction entre les terminaisons carboxyle (-COOH) de Mlh1 et de son partenaire Pms1 (comme Mlh1-Mlh3 avec Mlh3). Mais comment expliquer qu'il n'est pas actif au cours de la méiose comme Mlh1-Mlh3 ?

L'équipe de chercheurs a résolu par radiocristallographie la structure tridimensionnelle d'un complexe formé par les domaines d'interaction de Mlh1 et Mlh3 (à partir de protéines recombinantes purifiées) de la levure S. cerevisiae et l'ont caractérisée fonctionnellement. Elle l'a comparée avec celle déjà connue du complexe équivalent formé entre Mlh1 et Pms1.

Son étude met en lumière plusieurs différences structurales des deux complexes susceptibles d'expliquer leurs affinités vis-à-vis de l'ADN

Par ailleurs, des expériences menées sur des souches de S. cerevisiae mutantes indiquent que seuls les trois derniers résidus (acides aminés) de Mlh1 sont indispensables pour l'activité méiotique de Mlh1 et que Mlh1-Mlh3, et non pas Mlh1-Pms1, se lie préférentiellement aux jonctions de Holliday.

Enfin, les dimères Mlh1-Mlh3 s'associent entre eux pour former une structure filamentaire. Cette conformation étaie l'hypothèse d'une oligomérisation de Mlh1-Mlh3 le long de l'ADN. Selon les chercheurs, l'oligomérisation de Mlh1-Mlh3 débuterait à une jonction de Holliday avant de s'étendre le long de l'ADN.

Cette première comparaison structurale des complexes Mlh1-Mlh3 et Mlh1-Pms1 suggère fortement une spécialisation au cours de l'évolution de chacun d'entre eux. Pour aller plus loin, il faudra étudier, par cryo-microscopie électronique, la structure des deux protéines entières, en interactions avec l'ADN.