La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un cancer du sang qui atteint environ 600 nouvelles personnes par an en France. Ce cancer représente 15 à 20 % de tous les cas de leucémies. Il affecte les cellules souches du sang de la moelle osseuse, qui donnent naissance aux multiples cellules qui constituent notre sang.
Pour la première fois, des chercheurs de l'institut des Maladies Emergentes et des Thérapies Innovantes du CEA-IMETI, en collaboration avec le service d'Hématologie et d'Oncologie de l'hôpital Mignot de Versailles, ont mis au point une nouvelle thérapie contre les LMC. Le traitement standard actuel utilise la molécule « imatinib », performante pour éliminer la masse tumorale mais qui n'a que peu d'effet sur les cellules souches leucémiques (CSL). Or, ces dernières sont à l'origine de la maladie et des rechutes. Aussi, la LMC ne se résorbe-t-elle jamais vraiment, obligeant le patient à suivre ce traitement à vie. Des biologistes du CEA-IMETI ont découvert de manière inédite comment cibler spécifiquement les cellules souches leucémiques (CSL). Ils ont ensuite approfondi les bases moléculaires de cette découverte tout en développant un essai clinique chez des patients atteints de LMC, en collaboration avec l'Hôpital Mignot de Versailles.
Comment les chercheurs ont-ils procédé ?
Les chercheurs de l'IMETI se sont inspirés d'une de leurs études sur le VIH publiée en 2008. A l'époque, les scientifiques recherchent pourquoi les personnes séropositives présentent une fréquence élevée d'anémies, atteignant 75 à 90 % au stade « sida déclaré ». Le VIH, qui détruit les lymphocytes, affecterait-il aussi la production de globules rouges ? Peut-être agit-il en amont, en ciblant les cellules souches hématopoïétiques (CSH) qui sont celles qui génèrent en continu par différenciation toutes les nouvelles cellules sanguines matures (globules rouges, lymphocytes…). Les chercheurs du CEA ont en effet découvert qu'une protéine spécifique du VIH activait le récepteur PPARϒ au sein des CSH, entrainant alors la baisse d'expression de la protéine STAT5 qui est essentielle à la viabilité des CSH. De plus, ils ont trouvé que cette action pouvait être mimée par un simple médicament nouvellement utilisé pour traiter le diabète de type II, la pioglitazone.
Au cours de cette étude, il est apparu que certaines lignées cellulaires leucémiques, et en particulier celles dérivant de patients atteints de LMC, étaient particulièrement sensibles à des doses, même très faibles, de pioglitazone.
« Forts de ces connaissances, nous avons donc posé la question de savoir si la pioglitazone et les molécules apparentées pourraient éliminer les CSL de la LMC à des doses qui seraient très peu toxiques sur les CSH normales », explique Stéphane Prost, chercheur au CEA et premier auteur de l'article. Après des études cellulaires précliniques confirmant cette hypothèse, le fait que la pioglitazone bénéficiait d'une autorisation de mise sur le marché dans le cadre du traitement du diabète de type II a alors permis aux chercheurs de tester la thérapie directement sur l'Homme, soit chez des patients diabétiques atteints de LMC avec maladie résiduelle stable, malgré le traitement classique par « imatinib ». Cette approche s'est avérée essentielle car les modèles animaux de CSL de la LMC n'existent pas.
Après des premiers résultats encourageants, un essai clinique de phase 2 a pu être lancé, et 24 patients en maladie résiduelle de la LMC ont pris un traitement combiné (imatinib + pioglitazone) pendant 12 mois. A l'issue de l'essai, 57 % des patients sont en rémission complète avec le traitement combiné, contre seulement 27 % pour le groupe traité par « imatinib » seul. De plus, les 3 premiers patients traités pour lesquels le recul dans le temps est important demeurent tous sans CML résiduelle détectable près de 5 ans après l'arrêt de la pioglitazone. « La possibilité de cibler les cellules souches responsables de la rechute doit permettre d'espérer à terme une guérison des patients qui se traduira par un arrêt définitif de tout traitement », indique le Pr Rousselot, chef du service d'Hématologie et d'Oncologie de l'Hôpital Mignot de Versailles. Une efficacité avérée qui représente un solide espoir de guérison définitive pour les malades. Actuellement, cette stratégie est évaluée par l'équipe de scientifiques sur d'autres pathologies cancéreuses récidivantes.